Descrição
ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
2
Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de
nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas
de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.
1. NOME DO MEDICAMENTO
VITRAKVI 25 mg cápsulas
VITRAKVI 100 mg cápsulas
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
VITRAKVI 25 mg cápsulas
Cada cápsula contém sulfato de larotrectinib, equivalente a 25 mg de larotrectinib.
VITRAKVI 100 mg cápsulas
Cada cápsula contém sulfato de larotrectinib, equivalente a 100 mg de larotrectinib.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula (cápsula).
VITRAKVI 25 mg cápsulas
Cápsula de gelatina, opaca, branca, de tamanho 2 (18 mm de comprimento x 6 mm de largura), com
impressão a azul da cruz da “BAYER” e “LARO 25 mg” no corpo da cápsula.
VITRAKVI 100 mg cápsulas
Cápsula de gelatina, opaca, branca, de tamanho 0 (22 mm de comprimento x 7 mm de largura), com
impressão a azul da cruz da “BAYER” e “LARO 100 mg” no corpo da cápsula.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
VITRAKVI em monoterapia, é indicado para o tratamento de doentes adultos e pediátricos com
tumores sólidos que mostram uma fusão do gene do Recetor Tirosina Cinase Neurotrófico (NTRK),
– que têm uma doença que é localmente avançada, metastática ou na qual é provável que a
ressecção cirúrgica resulte em morbilidade grave, e
– que não têm opções de tratamento satisfatórias (ver secções 4.4 e 5.1).
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento com VITRAKVI deve ser iniciado por médicos com experiência na administração de
terapêuticas antineoplásicas.
A presença de uma fusão do gene do NTRK numa biopsia do tumor deve ser confirmada por um teste
validado antes do início do tratamento com VITRAKVI.
3
Posologia
Adultos
A dose recomendada em adultos é de 100 mg de larotrectinib duas vezes por dia, até à progressão da
doença ou até ocorrer toxicidade inaceitável.
População pediátrica
A posologia em doentes pediátricos baseia-se na área de superfície corporal (ASC). A dose
recomendada em doentes pediátricos é de 100 mg/m2 de larotrectinib duas vezes por dia com um
máximo de 100 mg por dose, até à progressão da doença ou até ocorrer toxicidade inaceitável.
Omissão de uma dose
No caso de esquecimento de uma dose, o doente não deve tomar duas doses ao mesmo tempo para
compensar uma dose esquecida. Os doentes devem tomar a dose seguinte na hora prevista seguinte. Se
o doente vomitar após tomar uma dose, o doente não deve tomar uma dose adicional para compensar a
que vomitou.
Alteração da dose
Para todas as reações adversas de Grau 2, pode ser apropriado continuar com a administração da dose,
embora se aconselhe uma monitorização frequente para assegurar que não existe agravamento da
toxicidade. Os doentes com Grau 2 e aumentos da ALT e/ou da AST devem ser seguidos mediante
avaliações laboratoriais sequenciais, em intervalos de uma a duas semanas, após a observação de
toxicidade de Grau 2 até esta se resolver, a fim de se determinar se é necessária uma interrupção ou
uma redução da dose.
No caso de reações adversas de Grau 3 ou 4:
– VITRAKVI deve ser interrompido até à resolução da reação adversa ou até à melhoria para o
valor inicial ou para Grau 1. Reiniciar com a modificação da dose seguinte se ocorrer resolução
no período de 4 semanas.
– VITRAKVI deve ser descontinuado permanentemente se uma reação adversa não se resolver no
período de 4 semanas.
As alterações posológicas recomendadas para VITRAKVI em caso de reações adversas são
apresentadas no Quadro 1.
Quadro 1: Alterações posológicas recomendadas para VITRAKVI em caso de reações adversas
Alteração da dose
Doentes adultos
e pediátricos com uma área de
superfície corporal de pelo
menos 1,0 m2
Doentes pediátricos com uma
área de superfície corporal
inferior a 1,0 m2
Primeira 75 mg duas vezes por dia 75 mg/m2 duas vezes por dia
Segunda 50 mg duas vezes por dia 50 mg/m2 duas vezes por dia
Terceira 100 mg uma vez por dia 25 mg/m2 duas vezes por dia
VITRAKVI deve ser descontinuado permanentemente em doentes que não conseguem tolerar
VITRAKVI após três alterações da dose.
Populações especiais
Idosos
Não são recomendados ajustes posológicos em doentes idosos (ver secção 5.2).
4
Compromisso hepático
A dose inicial de VITRAKVI deve ser reduzida para 50% em doentes com compromisso hepático
moderado (Child-Pugh B) a grave (Child-Pugh C). Não se recomendam ajustes posológicos em
doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) (ver secção 5.2).
Compromisso renal
Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).
Coadministração com inibidores potentes do CYP3A4
Se for necessária a coadministração com um inibidor potente do CYP3A4, a dose de VITRAKVI deve
ser reduzida em 50%. Após a descontinuação do inibidor durante 3 a 5 semividas de eliminação,
VITRAKVI deve ser recomeçado com a dose que estava a ser tomada antes de se iniciar o inibidor do
CYP3A4 (ver secção 4.5).
Modo de administração
VITRAKVI é para administração por via oral.
VITRAKVI está disponível na forma de uma cápsula ou de solução oral com uma biodisponibilidade
oral equivalente, que podem ser utilizadas indiferentemente.
O doente deve ser aconselhado a engolir a cápsula inteira com um copo de água. Devido ao sabor
amargo, a cápsula não deve ser aberta, mastigada ou esmagada.
As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos, mas não devem ser tomadas com toranja ou
sumo de toranja.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Eficácia em todos os tipos de tumor
O benefício do VITRAKVI foi estabelecido em ensaios com um único braço, abrangendo uma
amostra relativamente pequena de doentes cujos tumores exibem fusões do gene NTRK. Os efeitos
favoráveis do VITRAKVI foram demonstrados com base na taxa de resposta global e na duração da
resposta num número limitado de tipos de tumores. O efeito pode ser quantitativamente diferente,
dependendo do tipo de tumor, bem como das alterações genéticas concomitantes (ver secção 5.1). Por
estas razões, VITRAKVI deve apenas ser usado se não houver opções de tratamento para as quais
tenha sido estabelecido benefício clínico ou quando tais opções de tratamento tiverem sido esgotadas
(isto é, sem opções de tratamento satisfatórias).
Reações neurológicas
Foram notificadas reações neurológicas, incluindo tonturas, perturbação da marcha e parestesia, em
doentes medicados com larotrectinib (ver secção 4.8). O início da maioria das reações neurológicas
ocorreu nos primeiros três meses de tratamento. Deve ter-se em consideração a interrupção, redução
ou descontinuação da administração de VITRAKVI dependendo da gravidade e persistência destes
sintomas (ver secção 4.2).
5
Aumentos das transaminases
Foi notificado um aumento da ALT e da AST em doentes medicados com larotrectinib (ver
secção 4.8). A maioria dos aumentos da ALT e AST ocorreu nos primeiros 3 meses de tratamento.
A função hepática, incluindo avaliações da ALT e da AST, deve ser monitorizada antes da primeira
dose e mensalmente durante os primeiros 3 meses de tratamento, depois periodicamente durante o
tratamento, com testes mais frequentes em doentes que desenvolvam aumentos das transaminases.
Interromper ou descontinuar permanentemente VITRAKVI em função da gravidade. No caso de
interrupção, modificar a dose de VITRAKVI quando este for reiniciado (ver secção 4.2).
Coadministração com indutores do CYP3A4/P-gp
Evitar a coadministração de indutores potentes ou moderados do CYP3A4/P-gp com VITRAKVI
devido a um risco de diminuição de exposição (ver seção 4.5).
Contraceção feminina e masculina
As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos altamente eficazes
enquanto estiverem a tomar VITRAKVI e durante, pelo menos, um mês após terem parado o
tratamento (ver secções 4.5 e 4.6).
Os homens com potencial reprodutivo com uma parceira não grávida com potencial para engravidar
devem ser aconselhados a utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante o tratamento com
VITRAKVI e durante, pelo menos, um mês após a dose final (ver secção 4.6).
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Efeitos de outros agentes sobre o larotrectinib
Efeito dos inibidores dos CYP3A, P-gp e BCRP sobre o larotrectinib
O larotrectinib é um substrato do citocromo P450 (CYP) 3A, da glicoproteína-P (P-gp) e da proteína
de resistência do cancro da mama (BCRP – breast cancer resistance protein). A coadministração de
VITRAKVI com inibidores potentes dos CYP3A e com inibidores da P-gp e da BCRP (p. ex.,
atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol ou toranja) pode aumentar as concentrações
plasmáticas do larotrectinib (ver secção 4.2).
Os dados clínicos obtidos em indivíduos adultos saudáveis indicam que a coadministração de uma
dose única de 100 mg de VITRAKVI com 200 mg de itraconazol (um inibidor potente do CYP3A e
inibidor da P-gp e da BCRP), uma vez por dia durante 7 dias, aumentou a Cmax e a AUC do
larotrectinib, respetivamente, 2,8 e 4,3 vezes.
Os dados clínicos obtidos em indivíduos adultos saudáveis indicam que a coadministração de uma
dose única de 100 mg de VITRAKVI com uma dose única de 600 mg de rifampicina (um inibidor da
P-gp e da BCRP) aumentou a Cmax e a AUC do larotrectinib, respetivamente, 1,8 e 1,7 vezes.
Efeito dos indutores do CYP3A e da P-gp sobre o larotrectinib
A coadministração de VITRAKVI com indutores potentes ou moderados do CYP3A e da P-gp (p. ex.,
carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina ou hipericão) pode diminuir as
concentrações plasmáticas do larotrectinib e deve ser evitada (ver secção 4.4).
Os dados clínicos obtidos em indivíduos adultos saudáveis indicam que a coadministração de uma
dose única de 100 mg de VITRAKVI com 600 mg de rifampicina (um indutor potente do CYP3A e da
P-gp), duas vezes por dia durante 11 dias, diminuiu a Cmax e a AUC do larotrectinib, respetivamente,
em 71% e 81%. Não existem dados clínicos disponíveis sobre o efeito de um indutor moderado, mas
espera-se uma diminuição na exposição ao larotrectinib.
6
Efeitos do larotrectinib sobre outros agentes
Efeito do larotrectinib sobre substratos do CYP3A
Os dados clínicos obtidos em indivíduos adultos saudáveis indicam que a coadministração de
VITRAKVI (100 mg duas vezes por dia durante 10 dias) aumentou a Cmax e a AUC do midazolam oral
1,7 vezes em comparação com o midazolam isolado, sugerindo que o larotrectinib é um inibidor fraco
do CYP3A.
Há que tomar precauções com a utilização concomitante de substratos do CYP3A com um intervalo
terapêutico estreito (p. ex., alfentanilo, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanilo,
pimozida, quinidina, sirolímus ou tacrolímus) em doentes medicados com VITRAKVI. Se for
necessária a utilização concomitante destes substratos do CYP3A com intervalos terapêuticos estreitos
em doentes medicados com VITRAKVI, poderão ser necessárias reduções da dose dos substratos do
CYP3A devido a reações adversas.
Efeito do larotrectinib sobre substratos do CYP2B6
Estudos in vitro indicam que o larotrectinib induz o CYP2B6. A coadministração de larotrectinib com
substratos do CYP2B6 (p. ex., bupropiona, efavirenz) pode diminuir a sua exposição.
Efeito do larotrectinib sobre outros substratos transportadores
Estudos in vitro indicam que o larotrectinib é um inibidor da OATP1B1. Não foram realizados estudos
clínicos para investigar interações com substratos da OATP1B1. Por isso, não se pode excluir a
possibilidade da coadministração de larotrectinib com substratos da OATP1B1(ex.: valsartran,
estatinas) aumentar a sua exposição.
Efeito do larotrectinib em substratos de enzimas reguladas por PXR
Estudos in vitro indicam que o larotrectinib pode induzir enzimas reguladas por PXR (por exemplo, a
família do CYP2C e UGT). A coadministração de larotrectinib com substratos do CYP2C8, CYP2C9
ou CYP2C19 (por exemplo, repaglinida, varfarina, tolbutamida ou omeprazol) pode diminuir a sua
exposição.
Contracetivos hormonais
Atualmente desconhece-se se o larotrectinib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais de
ação sistémica. Por este motivo, as mulheres que utilizam contracetivos hormonais de ação sistémica
devem ser aconselhadas a adicionar um método de barreira.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Mulheres com potencial para engravidar / Contraceção masculina e feminina
Com base no mecanismo de ação, não é possível excluir lesão fetal quando se administra larotrectinib
a uma mulher grávida. As mulheres com potencial para engravidar devem efetuar um teste de gravidez
antes de iniciarem o tratamento com VITRAKVI.
Deve aconselhar-se as mulheres com potencial reprodutivo a utilizar métodos contracetivos altamente
eficazes durante o tratamento com VITRAKVI e durante, pelo menos, um mês após a dose final.
Como é atualmente desconhecido se larotrectinib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais
de ação sistémica, as mulheres que utilizam contracetivos hormonais de ação sistémica devem ser
aconselhadas a adicionar um método de barreira.
Os homens com potencial reprodutivo com uma parceira não grávida com potencial para engravidar
devem ser aconselhados a utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante o tratamento com
VITRAKVI e durante, pelo menos, um mês após a dose final.
Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de larotrectinib em mulheres grávidas.
Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade
reprodutiva (ver secção 5.3).
Como medida de precaução é preferível evitar a utilização de VITRAKVI durante a gravidez.
7
Amamentação
Desconhece-se se o larotrectinib/metabolitos são excretados no leite humano.
Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes.
A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com VITRAKVI e durante 3 dias após a
dose final.
Fertilidade
Não existem dados clínicos sobre o efeito do larotrectinib na fertilidade. Não se observaram efeitos
relevantes na fertilidade em estudos de toxicidade de dose repetida (ver secção 5.3).
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
VITRAKVI tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram
notificadas tonturas e fadiga em doentes medicados com larotrectinib, principalmente de Grau 1 e 2
durante os primeiros 3 meses de tratamento. Isto pode ter efeito sobre a capacidade de conduzir e
utilizar máquinas durante este período de tempo. Os doentes devem ser aconselhados a não conduzir
ou utilizar máquinas, até que estejam razoavelmente seguros de que a terapêutica com VITRAKVI não
os afeta adversamente (ver secção 4.4).
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A segurança de VITRAKVI foi avaliada em 125 doentes com cancro positivo com fusão do TRK em
um dos três ensaios clínicos, Estudos 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3 (“SCOUT”). O tempo mediano de
tratamento para a população de segurança global foi de 7,4 meses (intervalo: 0,03 a 40,7). As
características da população de segurança foram compostas por doentes com uma mediana de idade de
45 anos (intervalo: 0,1; 80), sendo 30% dos doentes, doentes pediátricos. As reações adversas mais
frequentes (≥ 20%) de VITRAKVI por ordem de frequência decrescente foram fadiga (32%), aumento
da ALT (31%), tonturas (30%), aumento da AST (29%), obstipação (29%), naúseas (26%), anemia
(24%), e vómitos (20%).
A maioria das reações adversas foi de Grau 1 ou 2. O Grau 4 foi o grau mais elevado notificado para
as reações adversas diminuição da contagem de neutrófilos (1,6%) e aumento da ALT (< 1%). O grau
mais elevado notificado para as reações adversas anemia, aumento de peso, fadiga, aumento da AST,
tonturas, parestesia, náuseas, mialgia e diminuição da contagem de leucócitos foi o Grau 3. Todas as
reações adversas de Grau 3 notificadas ocorreram em menos de 5% dos doentes, com exceção da
anemia (7%).
A descontinuação permanente de VITRAKVI devido a reações adversas emergentes do tratamento
independentemente da atribuição ocorreu em 3% dos doentes (um caso cada de aumento da ALT,
aumento da AST, perfuração intestinal, icterícia, obstrução do intestino delgado). A maioria das
reações adversas que levaram a uma redução da dose ocorreu nos primeiros três meses de tratamento.
Lista tabelada de reações adversas
As reações adversas ao medicamento notificadas em doentes tratados com VITRAKVI são
apresentadas no Quadro 2 e no Quadro 3.
As reações adversas ao medicamento são classificadas de acordo com as Classes de Sistemas de
Órgãos.
As classes de frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes
(≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000,
< 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados
disponíveis).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de
frequência.
8
Quadro 2: Reações adversas medicamentosas notificadas em doentes com cancro positivo com
fusão do TRK tratados com a dose recomendada de VITRAKVI (n=125)
Classes de sistemas
de órgãos
Frequência Todos os graus Graus 3 e 4
Doenças do sangue e
do sistema linfático
Muito
frequentes
Anemia
Diminuição da contagem
de neutrófilos
(Neutropenia)
Diminuição da contagem
de leucócitos
(Leucopenia)
Frequentes Anemia
Diminuição da
contagem de neutrófilos
(Neutropenia)a
Diminuição da
contagem de leucócitos
(Leucopenia)
Doenças do sistema
nervoso
Muito
frequentes
Tonturas
Parestesia
Frequentes Perturbação da marcha Tonturas
Parestesia
Doenças
gastrointestinais
Muito
frequentes
Náuseas
Obstipação
Vómitos
Frequentes Disgeusia Náuseas
Afeções
musculosqueléticas e
dos tecidos
conjuntivos
Muito
frequentes
Mialgia
Fraqueza muscular
Frequentes Mialgia
Perturbações gerais e
alterações no local de
administração
Muito
frequentes
Fadiga
Frequentes Fadiga
Exames
complementares de
diagnóstico
Muito
frequentes
Aumento da alanina
aminotransferase (ALT)
Aumento da aspartato
aminotransferase (AST)
Aumento de peso
(Aumento de peso
anormal)
Frequentes Aumento da fosfatase
alcalina sanguínea
Aumento da alanina
aminotransferase
(ALT)a
Aumento da aspartato
aminotransferase (AST)
Aumento de peso
(Aumento de peso
anormal) a
Foram notificadas reações de Grau 4
9
Quadro 3: Reações adversas medicamentosas notificadas em doentes pediátricos com cancro
positivo com fusão do TRK tratados com a dose recomendada de VITRAKVI (n=37); todos os
Graus
Classes de
sistemas de
órgãos
Frequência Bebés e
crianças que
iniciam a
marcha
(n=14)a
Crianças
(n=15)b
Adolescentes
(n=8)c
Doentes
pediátricos
(n=37)
Doenças do
sangue e do
sistema
linfático
Muito
frequentes
Anemia
Diminuição da
contagem de
neutrófilos
(Neutropenia)
Diminuição da
contagem de
leucócitos
(Leucopenia)
Anemia
Diminuição da
contagem de
neutrófilos
(Neutropenia)
Diminuição da
contagem de
leucócitos
(Leucopenia)
Diminuição da
contagem de
neutrófilos
(Neutropenia)
Diminuição da
contagem de
leucócitos
(Leucopenia)
Anemia
Diminuição da
contagem de
neutrófilos
(Neutropenia)
Diminuição da
contagem de
leucócitos
(Leucopenia)
Doenças do
sistema
nervoso
Muito
frequentes
Tonturas
Parestesia
Frequentes Parestesia
Perturbação da
marcha
Tonturas
Parestesia
Perturbação da
marcha
Doenças
gastrointestinais
Muito
frequentes
Náuseas
Obstipação
Vómitos
Náuseas
Obstipação
Vómitos
Náuseas
Vómitos
Náuseas
Obstipação
Vómitos
Frequentes Disgeusia Disgeusia
Afeções
músculosqueléticas e
dos tecidos
conjuntivos
Muito
frequentes
Mialgia
Fraqueza
muscular
Frequentes Mialgia Mialgia
Fraqueza muscular
Perturbações
gerais e
alterações no
local de
administraçã
o
Muito
frequentes
Fadiga Fadiga Fadiga
Exames
complementares de
diagnóstico
Muito
frequentes
Aumento da
alanina
aminotransfera
se (ALT)
Aumento da
aspartato
aminotransfera
se (AST)
Aumento de
peso
(Aumento de
peso anormal)
Aumento da alanina
aminotransferase
(ALT)
Aumento da
aspartato
aminotransferase
(AST)
Aumento de peso
(Aumento de peso
anormal)
Aumento da
fosfatase
alcalina
sanguínea
Aumento da
alanina
aminotransfera
se (ALT)
Aumento da
aspartato
aminotransfera
se (AST)
Aumento da
fosfatase
alcalina
sanguínea
Aumento da
alanina
aminotransferase
(ALT)
Aumento da
aspartato
aminotransferase
(AST)
Aumento de peso
(Aumento de peso
anormal)
Aumento da
fosfatase
alcalina
sanguínea
Frequentes Aumento da
10
fosfatase
alcalina
sanguínea a Bebés/crianças a iniciar marcha (28 dias a 23 meses): notificada uma reação de diminuição da contagem de neutrófilos
(neutropenia) de Grau 4. Reações de Grau 3 incluindo dois casos de diminuição da contagem de neutrófilos (Neutropenia) e
um caso de anemia.
b Crianças (2 a 11 anos de idade): não foram notificadas reações de Grau 4. Foi notificado um caso de Grau 3, diminuição da
contagem de neutrófilos (neutropenia), parestesia, mialgia, aumento de peso (aumento de peso anormal). c Adolescentes (12 a <18 anos de idade): não foram notificadas reações de Grau 3 e 4.
Descrição de reações adversas selecionadas
Reações neurológicas
Na base de dados de segurança global (n=125), a reação neurológica de grau máximo observada foi de
Grau 3, que se observou em três (2%) doentes e incluiu tonturas (um doente, <1%) e parestesia (dois
doentes, 1,6%). A incidência global foi de 30% para as tonturas, 10% para a parestesia e 3% para
perturbação da marcha. As reações neurológicas que levaram a uma alteração da dose incluíram
tonturas (2%). Nenhuma destas reações adversas levou à descontinuação do tratamento. Em todos os
casos, os doentes com evidência de atividade antitumoral que necessitaram de redução da dose,
puderam continuar a administração numa dose e/ou esquema reduzidos (ver secção 4.4).
Aumentos das transaminases
Na base de dados de segurança global (n=125), o aumento de transaminases de grau máximo
observado consistiu num aumento da ALT de Grau 4 em 1 doente (<1%). Aumentos da ALT e AST de
Grau 3, em 3 (2%) e 2 (2%) doentes, respetivamente. A maioria dos aumentos de Grau 3 foi
transitória, aparecendo no primeiro ou segundo mês de tratamento e resolvendo-se para o Grau 1 nos
meses 3-4. Observaram-se aumentos da ALT e AST de Grau 2, em 9 (7%) e em 6 (5%) doentes,
respetivamente e os aumentos da ALT e AST de Grau 1 foram observados em 26 (21%) e 28 (22%)
doentes, respetivamente.
Os aumentos da ALT e AST que levaram a alterações da dose ocorreram, respetivamente, em 7 (6%) e
em 6 (5%) doentes (ver secção 4.4). Nenhum doente descontinuou permanentemente o tratamento
devido a aumentos da ALT e da AST de Graus 3-4.
Informações adicionais sobre populações especiais
Doentes pediátricos
Dos 125 doentes tratados com VITRAKVI, 37 (30%) doentes tinham entre 28 dias e 18 anos de idade.
Destes 37 doentes, 38% tinham 28 dias a < 2 anos de idade (n=14), 41% tinham 2 anos a < 12 anos de
idade (n=15) e 22% tinham 12 anos a < 18 anos de idade (n=8). O perfil de segurança da população
pediátrica (< 18 anos) foi consistente nos tipos de reações adversas notificadas com as que foram
observadas na população adulta. A maioria das reações adversas teve uma gravidade de Grau 1 ou 2
(ver Quadro 3), e estas resolveram-se sem alteração da dose ou descontinuação de VITRAKVI. As
reações adversas de vómitos (35% versus 14% em adultos), diminuição da contagem de leucócitos
(22% versus 9% em adultos), diminuição da contagem de neutrófilos (30% versus 7% em adultos),
aumento da fosfatase alcalina sanguínea (14% versus 2% em adultos) e aumentos das transaminases
(ALT: 41% versus 27% em adultos, e AST: 35% versus 26 em adultos) foram mais frequentes em
doentes pediátricos em comparação com os adultos.
Idosos
Dos 125 doentes da população de segurança global que receberam VITRAKVI, 28 (22%) doentes
tinham idade igual ou superior a 65 anos e 8 (6%) doentes tinham idade igual ou superior a 75 anos. O
perfil de segurança em doentes idosos (≥ 65 anos) é consistente com o que é observado em doentes
mais novos (< 65 anos). As reações adversas de perturbação da marcha (17% versus 3% em doentes
com menos de 65 anos) e aumento da fosfatase alcalina sanguínea (4% versus 2% em doentes com
menos de 65 anos) foram mais frequentes em doentes com idade igual ou superior a 65 anos.
11
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9 Sobredosagem
Existe uma experiência limitada de sobredosagem com VITRAKVI. Os sintomas da sobredosagem
não foram estabelecidos. No caso de sobredosagem, os médicos devem seguir as medidas gerais de
suporte e instituir tratamento sintomático.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores; medicamentos
antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, Código ATC: L01XE53.
Mecanismo de ação
O larotrectinib é um inibidor seletivo do recetor da tropomiosina cinase (TRK), competitivo da
adenosina trifosfato (ATP), que foi concebido numa base racional para evitar a atividade com cinases
não alvo. O alvo do larotrectinib é a família de proteínas do TRK, incluindo TRKA, TRKB e TRKC,
que são codificadas respetivamente pelos genes do NTRK1, NTRK2 e NTRK3. Num vasto painel de
ensaios de enzimas purificadas, o larotrectinib inibiu as TRKA, TRKB e TRKC com valores de CI50
entre 5-11 nM. A outra única atividade com cinases ocorreu em concentrações 100 vezes mais
elevadas. Em modelos tumorais in vitro e in vivo, o larotrectinib demonstrou atividade antitumoral em
células com ativação constitutiva das proteínas do TRK resultantes de fusões de gene, deleção de um
domínio regulatório das proteínas, ou em células com sobre-expressão das proteínas do TRK.
Os acontecimentos de fusão de genes em fase que resultam de rearranjos cromossómicos dos genes
humanos do NTRK1, NTRK2 e NTRK3 levam à formação de proteínas de fusão de TRK oncogénicas.
Estas proteínas inovadoras oncogénicas quiméricas resultantes são expressas de forma aberrante,
induzindo a atividade de cinases constitutivas e ativando, subsequentemente, as vias de sinalização
celular a jusante envolvidas na proliferação e sobrevivência das células, o que leva ao cancro positivo
resultante da fusão do TRK.
Observaram-se mutações da resistência adquirida após a progressão nos inibidores do TRK. O
larotrectinib apresentou uma atividade mínima em linhas celulares com mutações pontuais do domínio
da TRKA cinase, incluindo a mutação da resistência adquirida clinicamente identificada, G595R. As
mutações pontuais no domínio da TRKC cinase com resistência adquirida clinicamente identificada ao
larotrectinib incluem G623R, G696A e F617L.
As causas moleculares da resistência primária ao larotrectinib não são conhecidas. Por este motivo,
não se sabe se a presença de um fator oncogénico concomitante, em adição a uma fusão do gene
NTRK, afeta a eficácia da inibição da TRK. O impacto medido de quaisquer alterações genómicas
concomitantes na eficácia do larotrectinib é apresentado abaixo (ver eficácia clínica).
12
Efeito farmacodinâmico
Eletrofisiologia cardíaca
Em 36 indivíduos adultos saudáveis que receberam doses únicas que variaram entre 100 mg e 900 mg,
VITRAKVI não prolongou o intervalo QT numa extensão clinicamente relevante.
A dose de 200 mg corresponde a uma exposição máxima (Cmax) semelhante à observada com
larotrectinib 100 mg duas vezes por dia no estado de equilíbrio estacionário. Observou-se um
encurtamento do QTcF com a administração de VITRAKVI, com um efeito médio máximo observado
entre 3 e 24 horas após a Cmax, com uma diminuição da média geométrica do QTcF desde o início do
estudo de –13,2 ms (intervalo –10 a –15,6 ms). A relevância clínica deste resultado não foi
estabelecida.
Eficácia clínica
Visão geral dos estudos
A eficácia e segurança de VITRAKVI foram estudadas em três estudos clínicos, multicêntricos, de
braço único, abertos, em doentes oncológicos adultos e pediátricos (Quadro 4). Os estudos estavam a
decorrer na altura da aprovação.
Permitiu-se que os doentes, com e sem fusão documentada dos genes do NTRK, participassem no
Estudo 1 e no Estudo 3 (“SCOUT”). Os doentes admitidos no Estudo 2 (“NAVIGATE”) tinham de ter
um cancro positivo com fusão do TRK. O conjunto da análise primária agrupada da eficácia inclui
93 doentes com cancro positivo com fusão do TRK, admitidos nos três estudos, que tinham doença
mensurável avaliada pelos critérios RECIST v1.1, um tumor primário não do SNC e que tinham
recebido pelo menos uma dose de larotrectinib. Era necessário que estes doentes tivessem recebido
uma terapêutica padrão anterior, apropriada para o seu tipo de tumor e estadio da doença, ou que, na
opinião do investigador, tivessem tido de ser submetidos a cirurgia radical (como amputação do
membro, ressecção facial ou procedimento que causasse paralisia), ou que não tinham qualquer
probabilidade de tolerar ou de obter um benefício clinicamente significativo com as terapêuticas
disponíveis de padrão de cuidados no estadio avançado da doença. As medições dos resultados
principais da eficácia consistiram na taxa de resposta global (ORR) e na duração da resposta (DOR),
determinadas por um comité de revisão independente sob ocultação (blinded independent review
committee - BIRC).
Além disso, 9 doentes com tumores primários do SNC e com doença mensurável no início foram
tratados no Estudo 2 (“NAVIGATE”) e no Estudo 3 (“SCOUT”). Todos os doentes com tumores
primários do SNC tinham recebido tratamento anterior para o cancro (cirurgia, radioterapia e/ou
terapêutica sistémica anterior). As respostas tumorais foram avaliadas pelo investigador utilizando os
critérios RANO ou RECIST v1.1.
A identificação de fusões dos genes do NTRK baseou-se em métodos de testes moleculares: de
sequenciação de nova geração (NGS) utilizados em 98 doentes, reação em cadeia da polimerase por
transcriptase reversa (RT-PCR) utilizada em 1 doente e hibridização in situ por fluorescência (FISH)
utilizada em 6 doentes, realizados por rotina em laboratórios certificados.
13
Quadro 4: Estudos clínicos que contribuíram para as análises de eficácia em tumores sólidos e
em tumores primários do SNC
Nome do estudo, desenho e
população de doentes
Dose e formulação Tipos de tumores
incluídos na análise de
eficácia
n
Estudo 1
NCT02122913
• Estudo de Fase 1, aberto, de aumento
progressivo da dose e de expansão; a
fase de expansão requeria tumores
com uma fusão dos genes do NTRK
• Doentes adultos (≥ 18 anos) com
tumores sólidos em estado avançado
com uma fusão dos genes do NTRK
Doses até 200 mg uma
ou duas vezes por dia
(cápsulas de 25 mg,
100 mg ou solução oral
de 20 mg/ml)
Glândula salivar (n=3)
GIST (n=2)a
CPNPC (n=1)c
Sarcoma dos tecidos moles
(n=1)
Tiroide (n=1)
8
Estudo 2 “NAVIGATE”
NCT02576431
• Estudo de Fase 2, multinacional,
aberto, de tumores “em cesto”
• Doentes adultos e pediátricos com
≥ 12 anos de idade, com tumores
sólidos em estado avançado com uma
fusão dos genes do NTRK
100 mg duas vezes por
dia (cápsulas de 25 mg,
100 mg ou solução oral
de 20 mg/ml)
Glândula salivar (n=14)
Tiroide (n=9)b
Sarcoma dos tecidos moles
(n=9)
Colorretal (n=6)
Melanoma (n=6)
CPNPC (n=5)b,c
SNC primário (n=4)
GIST (n=2)a
Vias biliares (n=2)
CPCP (n=1)b, d
Apêndice (n=1)
Mama (n=1)
Osteossarcoma (n=1)
Pâncreas (n=1)
62
Estudo 3 “SCOUT”
NCT02637687
• Estudo de Fase 1/2, multinacional,
aberto, de aumento progressivo da
dose e de expansão; a coorte de
expansão da Fase 2 requeria tumores
sólidos em estado avançado com uma
fusão dos genes do NTRK, incluindo o
fibrossarcoma infantil localmente
avançado
• Doentes pediátricos com ≥ 1 mês a
21 anos de idade com cancro em
estado avançado ou com tumores
primários do SNC
Doses até 100 mg/m2
duas vezes por dia
(cápsulas de 25 mg,
100 mg ou solução oral
de 20 mg/ml)
Fibrossarcoma infantil
(n=13)
Sarcoma dos tecidos moles
(n=11)
SNC primário (n=5)
Osteossarcoma (n=1)
Nefroma mesoblástico
congénito (n=1)
Melanoma (n=1)
32
Número total de doentes (n)* 102
* consiste em 93 doentes com avaliação da resposta tumoral efetuada por uma IRC e em 9 doentes com tumores primários do
SNC (incluindo glioma, glioblastoma e astrocitoma) com avaliação da resposta tumoral efetuada pelo investigador a GIST: tumor do estroma gastrointestinal
b
Metástases cerebrais observadas num doente com tumor da tiroide, num doente com CPNPC e num doente com CPCP c CPNPC: cancro do pulmão de não pequenas células
d CPCP: cancro do pulmão de células pequenas
14
As características iniciais dos 93 doentes agrupados com tumores sólidos com uma fusão dos genes do
NTRK foram as seguintes: idade mediana de 41 anos (intervalo: 0,1-78 anos); 30% com < 18 anos de
idade e 70% com ≥ 18 anos de idade; 70% de raça branca e 53% do sexo masculino; e um estado de
desempenho (PS) segundo o ECOG de 0-1 (89%) ou 2 (11%). Noventa e sete por cento dos doentes
tinham recebido tratamento anterior para o cancro, definido como cirurgia, radioterapia ou terapêutica
sistémica. Destes, 77% tinham recebido terapêutica sistémica anterior com uma mediana de 1 regime
anterior de tratamento sistémico. Vinte e três por cento de todos os doentes não receberam terapêutica
sistémica anterior. Os tipos mais frequentes de tumores representados foram sarcoma dos tecidos
moles (23%), tumor das glândulas salivares (18%), fibrossarcoma infantil (14%), cancro da tiroide
(11%), cancro do pulmão e melanoma (cada com 8%) e cancro do cólon (6%).
As características iniciais dos 9 doentes com tumores primários do SNC com uma fusão dos genes do
NTRK avaliadas pelo investigador foram as seguintes: idade mediana 12 anos (intervalo: 2-79 anos);
6 doentes com < 18 anos de idade e 3 doentes com ≥ 18 anos de idade; 8 doentes de raça branca e
5 doentes do sexo masculino; e um PS (estado de desempenho) segundo o ECOG de 0-1 (8 doentes)
ou 2 (1 doente). Todos os doentes tinham recebido tratamento anterior para o cancro, definido como
cirurgia, radioterapia ou terapêutica sistémica. Houve uma mediana de 1 regime anterior de tratamento
sistémico recebido.
Resultados de eficácia
Os resultados agrupados da eficácia relativos à taxa de resposta global, duração da
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