Descrição
RemsimaTM
(infliximabe)
Celltrion Healthcare Distribuição de
Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.
Pó liofilizado para solução
concentrada para infusão
100 mg
2
IDENTIFICAÇ Ã O DO MEDICAMENTO
REMSIMATM
infliximabe
APRESENTAÇ Õ ES
Pó liofilizado para solução concentrada para infusão – uso intravenoso.
REMSIMATM 100 mg – embalagem com 1 frasco-ampola.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁ TRICO ACIMA DE 6 ANOS DE IDADE
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de REMSIMATM contém 100 mg de infliximabe para ser reconstituído com
10 mL de água para injetáveis e posteriormente ser diluído em cloreto de sódio a 0,9% para infusão.
Após reconstituição, cada mL contém 10 mg de infliximabe.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado,
sacarose e polissorbato 80.
INFORMAÇ Õ ES TÉ CNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚ DE
1. INDICAÇ Õ ES
Artrite reumatoide
REMSIMATM é uma “Terapia Antirreumática Controladora da Doença” (DCART – DiseaseControlling Anti-Rheumatic Therapy) indicada para:
– redução de sinais e sintomas;
– prevenção de lesão estrutural articular (erosões e estreitamento do espaço articular);
– melhora do desempenho físico;
em pacientes com doença ativa já tratados com metotrexato (artrite reumatoide estabelecida) e com
doença grave, ativa e progressiva ainda não tratados com metotrexato (artrite reumatoide inicial).
Espondilite anquilosante
REMSIMATM é indicado para:
• redução dos sinais e sintomas; e
• melhora do desempenho físico;
em pacientes adultos com doença ativa.
3
Artrite psoriásica
REMSIMATM é indicado para:
Tratamento da artrite psoriásica ativa e progressiva em adultos que tiveram resposta inadequada aos
medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs).
REMSIMATM deve ser administrado:
• em associação com metotrexato;
• ou como monoterapia em pacientes que demonstram intolerância ao metotrexato ou para os
quais o metotrexato está contraindicado.
O infliximabe demonstrou que melhora a função física e inibe a progressão da lesão estrutural da
artrite ativa, conforme avaliado por radiografias de pacientes com subtipos poliarticulares
simétricos da doença.
Psoríase
REMSIMATM é indicado para:
• redução dos sinais e sintomas da psoríase; e
• melhora do desempenho físico;
no tratamento de pacientes adultos com psoríase em placa grave candidatos à terapia sistêmica e
para aqueles com psoríase moderada nos quais a fototerapia é inadequada ou imprópria.
Doença de Crohn em adultos
REMSIMATM é indicado para:
• redução dos sinais e sintomas;
• indução e manutenção de remissão clínica;
• indução de cicatrização da mucosa; e
• melhora da qualidade de vida;
em pacientes adultos com doença de Crohn de moderada a grave que tiveram resposta inadequada
às terapias convencionais. A terapia com REMSIMATM permite a redução ou suspensão do uso de
corticosteroides pelos pacientes.
Doença de Crohn pediátrica
REMSIMATM é indicado para o tratamento de doença de Crohn ativa e grave em pacientes
pediátricos com 6 a 17 anos de idade que não responderam à terapia convencional, incluindo
corticosteroides, um imunomodulador e terapia nutricional primária; ou que apresentam intolerância
ou contraindicações a tais terapias. O infliximabe foi estudado apenas em associação com a terapia
imunossupressora convencional.
Doença de Crohn Fistulizante
REMSIMATM é indicado para:
• redução no número de fístulas enterocutâneas com drenagem e fístulas retovaginais, além de
manutenção de fístula cicatrizada;
• redução dos sinais e sintomas; e
• melhora da qualidade de vida;
em pacientes com doença de Crohn fistulizante.
Colite e retocolite ulcerativa
Em 95% dos casos de colite ulcerativa, a inflamação envolve o reto e se estende proximalmente, de
maneira contínua, por uma distância variável (retocolite ulcerativa).
REMSIMATM é indicado para:
4
• redução dos sinais e sintomas;
• indução e manutenção de remissão clínica;
• indução de cicatrização da mucosa; e
• melhora da qualidade de vida;
• redução ou descontinuação do uso de corticosteroides;
• redução da hospitalização relacionada à colite ou retocolite ulcerativa;
em pacientes com colite ou retocolite ulcerativa ativa com resposta inadequada aos tratamentos
convencionais.
2. RESULTADOS DE EFICÁ CIA
REMSIMATM é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade. O programa de
desenvolvimento clínico do produto foi projetado para mostrar comparabilidade entre REMSIMATM
e o
medicamento comparador Remicade®
.
REMSIMATM é um medicamento biológico. O programa de desenvolvimento clínico projetado para
mostrar comparabilidade entre REMSIMATM e o medicamento comparador Remicade®
se baseia
em:
Um estudo central de Fase 3 de Equivalência de Eficácia e Segurança, realizado em 606
pacientes com artrite reumatoide (RA), 301 pacientes dos quais receberam REMSIMATM;
Um estudo central de Fase 1 de Equivalência Farmacocinética, realizado em 250 pacientes com
espondilite anquilosante (AS), 128 dos quais receberam REMSIMATM
.
Um terceiro estudo (estudo piloto menor em pacientes com artrite reumatoide) foi realizado como o
estudo piloto inicial para apoiar a aplicação dos estudos clínicos iniciais.
Artrite reumatoide em adultos
O estudo central de Equivalência de Eficácia e Segurança comparando REMSIMATM e o produto
comparador Remicade®
foi um estudo prospectivo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplocego, de grupos paralelos, em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que não tiveram
resposta adequada ao metotrexato isoladamente.
Não houve diferenças relevantes entre REMSIMATM e o medicamento comparador. Com relação ao
desfecho primário, uma proporção similar de pacientes no grupo REMSIMATM [60,9% (184/302)] e
no grupo Remicade®
[58,9% (179/304)] atingiu uma resposta clínica de 20% de melhora (ACR20)
na Semana 30, de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR) em toda a
população randomizada, com intervalos de confiança de 95% para a diferença entre REMSIMATM e
Remicade®
na faixa de -6% a 10%.
A eficácia e a segurança do infliximabe foram originalmente avaliadas em dois estudos clínicos
multicêntricos centrais, randomizados, duplo-cegos: ATTRACT (Clinical Trial of Anti-TNF in
Rheumatoid Arthritis with Concurrent Therapy, Estudo Clínico de Anti-TNF na Artrite Reumatoide
com Terapia Concomitante) e ASPIRE (Study with Active Control of Patients Receiving Infliximab
for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Recent Onset, Estudo com Controle Ativo de Pacientes
Recebendo Infliximabe para o Tratamento da Artrite Reumatoide de Início Recente). Foi permitido
5
o uso de doses estáveis de ácido fólico, corticosteroides orais (≤ 10 mg/dia) e/ou agentes antiinflamatórios não-esteroides (AINEs).
Os desfechos primários foram: redução de sinais e sintomas, avaliada pelos critérios do American
College of Rheumatology (ACR) (ACR20 para ATTRACT e o marcador ACR-N para ASPIRE);
prevenção de lesão estrutural; e melhora da função física. A redução de sinais e sintomas foi
definida para ser ao menos de 20% de melhora (ACR20) no número de articulações dolorosas e
edemaciadas, e em 3 dos 5 seguintes critérios: avaliação global pelo avaliador, avaliação global pelo
paciente, medida funcional/incapacidade, escala visual analógica de dor e velocidade de
hemossedimentação ou proteína C-reativa. O ACR-N usa os mesmos critérios que o ACR 20,
calculando-se a menor melhora percentual no número de articulações edemaciadas, número de
articulações dolorosas e a mediana dos 5 componentes restantes da resposta ACR. A lesão estrutural
articular (erosões e estreitamento articular) em mãos e pés foi medida pela alteração em relação ao
valor basal na pontuação total de Sharp modificada por van der Heijde (0 a 440). O Questionário de
Avaliação de Saúde (HAQ; escala de 0 a 3) foi usado para medir a alteração média do desempenho
físico dos pacientes em relação à pontuação basal ao longo do tempo até a semana 102.
O estudo clínico ATTRACT avaliou respostas em 30 semanas (redução de sinais e sintomas), 54
semanas (prevenção de lesão estrutural) e 102 semanas (melhora no desempenho físico) em estudo
controlado por placebo em 428 pacientes com artrite reumatoide ativa, apesar do tratamento com
metotrexato. Aproximadamente 50% dos pacientes estavam na Classe funcional III. Os pacientes
receberam placebo, 3 mg/kg ou 10 mg/kg de Remicade®
nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 4 ou 8
semanas. Todos os pacientes estavam recebendo doses estáveis de metotrexato (mediana de 15
mg/semana) durante 6 meses antes da inclusão e deveriam permanecer com doses estáveis durante
todo o estudo.
Na semana 30, uma porcentagem mais alta de pacientes de todos os grupos tratados com Remicade®
apresentou uma redução significativa de sinais e sintomas em comparação com o metotrexato
isolado (Tabela 1). Esta resposta foi observada a partir de 2 semanas e permaneceu durante as 102
semanas de tratamento (p < 0,001). Foi observada uma melhora no número de articulações
edemaciadas e dolorosas, na avaliação de dor pelo paciente, na avaliação global do paciente e na
avaliação da doença pelo avaliador, na rigidez matinal, na fadiga e na PCR em todos os grupos
recebendo Remicade®
(p < 0,05). Graus mais altos de resposta clínica (ACR 50 e ACR 70) foram
observados em todos os grupos de Remicade®
em 30, 54 e 102 semanas em comparação ao controle.
Prevenção de lesão estrutural articular (erosões e estreitamento de espaço articular) foi observada
em todos os grupos recebendo Remicade®
em 54 semanas (Tabela 1); ela foi constatada a partir de
30 semanas e permaneceu até 102 semanas (p < 0,001). Na população em estudo, 53% de todos os
pacientes com Remicade®
, em comparação com 20% dos pacientes do grupo controle, não tinham
apresentado nenhuma piora, definida como alteração ≤ 0 em relação ao valor basal na pontuação
total de Sharp modificada por van der Heijde na semana 54. Resultados semelhantes foram obtidos
para as pontuações individuais (erosão e estreitamento de espaço articular). Além disso, também se
observou uma melhora maior no desempenho físico (HAQ) ao longo de 102 semanas nos grupos
tratados com Remicade®
, em comparação com os controles (Tabela 1) a partir de 54 semanas (p <
0,001).
6
Tabela 1
Efeitos sobre ACR 20%, lesão estrutural articular e desempenho físico
Infliximabe
b
Placeboa
3 mg/kg
cada 8 sem
3 mg/kg
cada 4 sem
10 mg/kg
cada 8 sem
10 mg/kg
cada 4 sem
Todos
infliximabe
(n = 88) (n = 86) (n = 86) (n = 87) (n = 81) (n = 340)
ACR 20 na semana 30
Pacientes avaliados 88 86 86 87 81 340
Pacientes com resposta (%)b
18 (20%) 43 (50%) 43 (50%) 45 (52%) 47 (58%) 178 (52%)
Pontuação total de Sharp modificada por van der Heijde, alteração do valor basal até a semana 54b
Pacientes avaliados 64 71 71 77 66 285
Média ± DP 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
Mediana 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0
Faixa interquartil (0,5, 9,9) (-1,5, 3,0) (-2,5, 3,0) (-1,5, 2,0) (-3,0, 1,5) (-1,8, 2,0)
Pacientes sem deterioração (%)b
13 (20%) 34 (48%) 35 (49%) 37 (48%) 44 (67%) 150 (53%)
Alteração em HAQ do valor basal com o tempo até a semana 102b,c
Pacientes avaliados 88 86 85 87 81 339
Média ± DP 0,3 ± 0,4 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,5 ± 0,4
Mediana 0,1 0,3 0,3 0,4 0,3 0,4
Faixa interquartil (0,0, 0,4) (0,1, 0,6) (0,1, 0,7) (0,2, 0,9) (0,1, 0,5) (0,1, 0,7)
a Todos os pacientes (placebo e infliximabe) receberam metotrexato e folato concomitantes com alguns corticosteroides
e/ou agentes anti-inflamatórios não-esteroides.
b
p <0,001, para cada grupo de tratamento infliximabe vs. controle.
c HAQ = Health Assesment Questionnaire – Questionário de Avaliação de Saúde – índice de incapacidade; os valores
mais altos indicam a menor incapacidade.
O estudo clínico ASPIRE avaliou as respostas com 54 semanas em 1.004 pacientes com artrite
reumatoide ativa inicial (≤ 3 anos de duração da doença) que não tiveram tratamento prévio com
metotrexato. Os pacientes randomizados tinham uma idade mediana de 51 anos com duração
mediana de doença de 0,6 ano e um número mediano de articulações edemaciadas e dolorosas de 19
e 31, respectivamente. Todos os pacientes receberam metotrexato (otimizado para 20 mg/semana na
semana 8) e placebo, 3 mg/kg ou 6 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6, e a cada 8 semanas
depois disso. Neste estudo foram administradas infusões por 2 horas para as primeiras 3 infusões. A
duração das infusões subsequentes pôde ser reduzida para o mínimo de 40 minutos em pacientes
que não apresentaram reações sérias à infusão.
Após 54 semanas de tratamento, as doses de infliximabe + metotrexato resultaram em melhora
maior estatisticamente significativa dos sinais e sintomas em comparação com o metotrexato
isolado, conforme medido pela proporção de pacientes que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70.
Nos grupos com infliximabe + metotrexato, 15% dos pacientes obtiveram uma resposta clínica
importante vs. 8% nos tratados apenas com metotrexato (p = 0,003).
No ASPIRE, mais de 90% dos pacientes tinham pelo menos duas radiografias para avaliação.
Observou-se inibição da progressão de dano estrutural nas semanas 30 e 54 nos grupos com
infliximabe + metotrexato, em comparação com metotrexato apenas. Infliximabe + metotrexato
7
interromperam a progressão de doença articular em mais pacientes quando comparado ao
metotrexato apenas, 97% vs. 86%, respectivamente. A combinação infliximabe + metotrexato
manteve uma condição sem erosão em proporção estatisticamente significativa mais alta de
pacientes do que o metotrexato isoladamente, 79% vs. 57%, respectivamente. Menos pacientes nos
grupos com infliximabe + metotrexato (48%) desenvolveram erosões em articulações não
envolvidas em comparação com o metotrexato isolado (59%).
Ambos os grupos de tratamento com infliximabe apresentaram melhora estatisticamente
significativa maior em HAQ em relação ao valor basal ponderado ao longo do tempo até a semana
54 em comparação com o metotrexato isolado; 0,7 para infliximabe + metotrexato vs. 0,6 para
metotrexato apenas (p ≤ 0,001). Não houve piora na pontuação resumida do componente mental SF36.
Os dados que sustentam o ajuste de dose de Remicade®
na artrite reumatoide foram extraídos dos
estudos clínicos ATTRACT e ASPIRE, assim como do estudo START. O START foi um estudo
clínico de segurança randomizado, multicêntrico, duplo-cego, de 3 braços e de grupos paralelos. Em
um dos braços, o objetivo secundário foi avaliar a segurança e a eficácia de uma dose titulada acima
de 3 mg/kg de infliximabe em aumentos de 1,5 mg/kg até um máximo de 9 mg/kg administrados a
cada 8 semanas, em pacientes com uma resposta inadequada para 3 mg/kg na semana 22 e infusões
subsequentes. Os resultados estão demonstrados na tabela a seguir.
Tabela 2
Resumo de pacientes com resposta por número de doses tituladas (START)
Pacientes com resposta
n n/(%)
Pacientes no estudo na Semana 22 329 220 (66,9%)a
Pacientes com doses tituladasb
100
Pacientes que receberam 1 dose titulada (dose final 4,5 mg/kg) 59 51 (86,4%)c
Pacientes que receberam 2 doses tituladas (dose final 6,0 mg/kg) 21 17 (81,0%)c
Pacientes que receberam 3 doses tituladas (dose final 7,5 mg/kg) 13 12 (92,3%)c
Pacientes que receberam 4 doses tituladas (dose final 9,0 mg/kg) 7 0 (0,0%)c
a: Pacientes com resposta são definidos como indivíduos que obtiveram uma resposta ACR20 na semana 22.
b: Pacientes que alcançaram os critérios para doses tituladas na semana 22 ou depois.
c: Pacientes com resposta são definidos como indivíduos que obtiveram no mínimo 20% de melhora no número de
articulações frágeis e inchadas na semana 8 em relação ao basal, após a última dose titulada.
Artrite reumatoide associada com anemia
Existem evidências de que o TNFα inibe a eritropoiese na doença inflamatória crônica. Em três
estudos clínicos em pacientes com artrite reumatoide (ATTRACT, ASPIRE e START), 39,8% dos
pacientes com hemoglobina basal < 12 g/dL tiveram aumento na hemoglobina ≥ 1 g/dL na semana
22 de tratamento com infliximabe mais metotrexato versus 19,3% dos pacientes que
receberam metotrexato em monoterapia (p < 0,001). Além disso, 12,1% dos pacientes tratados com
infliximabe mais metotrexato tiveram um aumento ≥ 2 g/dL na hemoglobina vs. 4,5% dos pacientes
no braço com metotrexato isolado (p < 0,001). Resultados significativos também foram encontrados
nos pacientes com hemoglobina basal < 10 g/dL. A análise dos dados do estudo clínico ASPIRE
8
mostrou que a terapia com infliximabe melhorou a anemia relacionada à artrite reumatoide,
independentemente dos seus efeitos na resposta ACR 20. Demonstrou-se também que entre os
respondedores de ACR 20, a terapia com infliximabe mais metotrexato melhorou significativamente
a anemia em comparação ao metotrexato como monoterapia. A melhora da hemoglobina está
significativamente correlacionada com a melhora na função física e na qualidade de vida na semana
22.
Espondilite anquilosante em adultos
A eficácia e a segurança de REMSIMATM foram avaliadas em um estudo prospectivo de Fase 1,
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com infusão intravenosa (i.v.) em dose única,
realizado basicamente para demonstrar a equivalência farmacocinética de REMSIMATM e o produto
comparador Remicade®
em pacientes com espondilite anquilosante.
Os resultados da eficácia do REMSIMATM foram comparáveis aos do produto de referência
Remicade®
. Nenhuma diferença estatística foi observada em termos das respostas de ASAS20 e
ASAS40 nas Semanas 14, 30 e 54 entre o REMSIMATM e o Remicade®
. As variações médias em
relação ao basal no escore BASDAI, escore BASFI e escore BASMI, bem como na expansão
torácica no grupo de tratamento com REMSIMATM foram comparáveis às variações médias no
grupo de tratamento com Remicade®
. As alterações no questionário de QoL SF-36 (Medical
Outcomes Study Short-term Health Survey [SF-36]) também foram similares.
A eficácia e segurança de infliximabe foram originalmente avaliadas em dois estudos multicêntricos,
duplo-cegos, controlados por placebo em pacientes com espondilite anquilosante ativa (pontuação
BASDAI ≥ 4 e dor em coluna ≥ 4 em uma escala de 1-10). A melhora dos sinais e sintomas foi
medida utilizando os critérios de resposta ASAS 20 e/ou BASDAI 50. A melhora na função física
foi avaliada usando o Índice Bath de Atividade da Doença Espondilite Anquilosante (BASDAI –
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). A melhora na variação do movimento axial foi
avaliada usando o Índice Metrológico Bath de Espondilite Anquilosante (BASMI – Bath Ankylosing
Spondylitis Metrology Index) e/ou medidas clínicas de expansão peitoral. A qualidade de vida
relacionada à saúde foi avaliada usando o SF-36 (função física, modelo físico, dor física, saúde
geral, vitalidade, desempenho social, modelo emocional e saúde mental).
No primeiro estudo (P01522), que teve uma fase duplo-cega de 3 meses, os pacientes receberam 5
mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6 (35 pacientes em cada grupo). Começando na
semana 12, os pacientes com placebo foram transferidos para receber infliximabe 5 mg/kg a cada 6
semanas até a semana 54. Após o primeiro ano do estudo, 53 pacientes continuaram na extensão de
braço aberto até a semana 102. Na semana 12, o tratamento com infliximabe resultou em melhora
dos sinais e sintomas, conforme avaliado pelo BASDAI, em que 57% dos pacientes tratados com
infliximabe obtiveram uma redução de, pelo menos, 50% em relação ao valor basal na pontuação
BASDAI (a pontuação basal mediana foi de 6,5 no grupo recebendo infliximabe e de 6,3 no grupo
recebendo placebo) em comparação com 9% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,01). A melhora
foi observada a partir da semana 2 e foi mantida até a semana 102. Houve melhora semelhante na
função física, variação do movimento e qualidade de vida (SF-36).
No segundo estudo clínico (ASSERT), 279 pacientes (78 pacientes no grupo recebendo placebo e
201 no grupo com infliximabe) foram randomizados para receber placebo (Grupo 1) ou 5 mg/kg de
infliximabe (Grupo 2) em 0, 2 e 6 semanas e depois a cada 6 semanas até a semana 96. Na semana
24, os pacientes recebendo placebo (Grupo 1) receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 6 semanas
9
até a semana 96. Com infusões desde a semana 36 até a semana 96, um paciente no Grupo 2, que
tinha um BASDAI ≥ 3 em duas visitas consecutivas recebeu uma infusão de infliximabe 7,5 mg/kg
que foi mantida a cada 6 semanas até a semana 96.
Em 24 semanas, o tempo para eficácia primária, melhora dos sinais e sintomas, conforme medido
pela proporção de pacientes que atingiram uma resposta ASAS 20, foi de 61% no grupo tratado
com infliximabe vs. 19% no grupo recebendo placebo (p < 0,001). A melhora foi observada no
início da semana 2. Uma melhora significativa nos sinais e sintomas também foi avaliada pelo
BASDAI, com 51% dos pacientes tratados com infliximabe que obtiveram redução de pelo menos
50% do valor basal na pontuação BASDAI (a pontuação basal mediana foi de 6,5 no grupo
recebendo infliximabe e de 6,2 no grupo placebo), em comparação com 10,7% dos pacientes
recebendo placebo (p < 0,001). A melhora mediana em relação ao basal na variação do movimento
axial, avaliada pelo BASMI, foi de 1,0 no grupo tratado com infliximabe vs. 0,0 no grupo
recebendo placebo (p = 0,019). A mediana da percentagem de melhora em relação ao basal na
expansão peitoral foi de 17% para o grupo tratado com infliximabe e de 0% para o grupo recebendo
placebo (p = 0,037). A função física e a qualidade de vida, medidas pelo BASFI e pelo SF-36,
também melhoraram significativamente na semana 24.
Todas as melhoras foram mantidas até a semana 102 e os pacientes do grupo recebendo placebo que
passaram para o grupo recebendo infliximabe na semana 24 demonstraram melhoras em todas as
pontuações, que foram semelhantes às do grupo tratado com infliximabe na semana 102.
Artrite psoriásica em adultos
A eficácia e a segurança foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados
por placebo em pacientes com artrite psoriásica ativa.
No primeiro estudo clínico (IMPACT), a eficácia e segurança de infliximabe foram estudadas em
104 pacientes com artrite psoriásica poliarticular ativa. Um total de 74 pacientes foi tratado
concomitantemente com pelo menos um fármaco antirreumático modificador da doença (DMARD)
e, dentre eles, 58 foram tratados com metotrexato. Durante a fase duplo-cega de 16 semanas, os
pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6 e 14 (52 pacientes em
cada grupo). A partir da semana 16, os pacientes do grupo placebo passaram para o grupo
recebendo infliximabe e todos os pacientes, subsequentemente, receberam 5 mg/kg de infliximabe a
cada 8 semanas até a semana 46. Depois do primeiro ano do estudo, 78 pacientes continuaram em
extensão aberta até a semana 98.
No segundo estudo (IMPACT 2), a eficácia e segurança de infliximabe foram estudadas em 200
pacientes com artrite psoriásica ativa (≥ 5 para articulações edemaciadas e ≥ 5 para articulações
dolorosas) com um ou mais dos seguintes subtipos: artrite envolvendo articulações DIP, artrite
mutilante, artrite periférica assimétrica, artrite poliarticular e espondilite com artrite periférica. Os
pacientes também tinham psoríase em placas com uma lesão alvo de qualificação ≥ 2 cm de
diâmetro. Quarenta e seis por cento dos pacientes continuaram com doses estáveis de metotrexato
(≤ 25 mg/semana). Os pacientes foram previamente tratados com agentes anti-inflamatórios não
esteroides (81,5%), fármacos modificadores da doença (79,5%) e corticosteroides (29,0%). Durante
a semana 24 da fase duplo-cega, os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas
semanas 0, 2, 6, 14 e 22 (100 pacientes em cada grupo). Na semana 16, os pacientes recebendo
placebo com < 10% de melhora em relação ao basal na contagem de articulações edemaciadas e
articulações dolorosas passaram a receber infliximabe (a partir do escape). Na semana 24, todos os
10
pacientes tratados com placebo passaram a ser tratados com infliximabe. A posologia continuou
para todos os pacientes até a semana 46.
Os resultados de eficácia para IMPACT e IMPACT 2 estão representados na Tabela 3 abaixo:
Tabela 3
Efeitos no ACR, PASI e na função física no IMPACT e IMPACT 2
IMPACT IMPACT 2
Placebo Infliximabe Infliximabe Infliximabe Placebo Infliximabe Infliximabe
(sem. 16) (sem. 16) (sem. 50) (sem. 98) (sem. 24) (sem. 24) (sem. 54)
Pacientes randomizados 52 52 52 N/Aa
100 100 100
Resposta ACR (% de
pacientes)
N 52 52 49 78 100 100 90
Resposta ACR 20* 5 (10%) 34 (65%) 34 (69%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (59%)
Resposta ACR 50* 0 (0%) 24 (46%) 26 (53%) 35 (45%) 4 (4%) 41 (41%) 33 (37%)
Resposta ACR 70* 0 (0%) 15 (29%) 19 (39%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (22%)
Resposta PASI (% de
pacientes)b
N 16 22 22 25 87 83 72
Resposta PASI 50* 0 (0%) 22 (100%) 19 (86%) 19 (76%) 7 (8%) 62 (75%) 50 (69%)
Resposta PASI 75* 0 (0%) 15 (68%) 13 (59%) 16 (64%) 1 (1%) 50 (60%) 36 (50%)
Resposta PASI 90* 0 (0%) 8 (36%) 9 (41%) 12 (48%) 0 (0%) 32 (39%) 30 (42%)
HAQ (% melhora a
partir da linha basal)c
N 47 48 45 71 95 94 90
Média (±DP)* -2% (8) 50% (8) 43% (9) 38% (72) -19%
(103) 46% (43) 41% (89)
a Os dados da semana 98 no IMPACT incluem a combinação dos pacientes de estudo com placebo e os que receberam
infliximabe na extensão aberta.
b Baseado em pacientes com PASI ≥ 2,5 no basal do IMPACT e naqueles com psoríase de pele envolvendo ≥ 3% de BSA
no basal do IMPACT 2.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire (Questionário de avaliação de saúde).
* p ≤ 0,01 para infliximabe vs. placebo na semana 16 no IMPACT; p < 0,001 para infliximabe vs. placebo na semana 24
no IMPACT 2.
No IMPACT e IMPACT 2 foram observadas respostas clínicas a partir da semana 2 e elas
permaneceram até a semana 98 e semana 54, respectivamente. As respostas foram semelhantes,
independentemente do uso concomitante com metotrexato.
O tratamento com infliximabe também resultou em melhoras significativas na medida de atividade
da doença, incluindo articulações edemaciadas e doloridas, dactilite e entesopatia, quando
comparado ao placebo em ambos os estudos.
Nos estudos IMPACT e IMPACT 2, respectivamente, 31% e 12% dos pacientes randomizados para
infliximabe na fase basal alcançaram a resposta clínica primária (definida como alcançar resposta
ACR 70 em todas as visitas por um período contínuo de 24 semanas) na semana 98 e 54,
respectivamente. Por outro lado, 0% dos pacientes no grupo placebo no IMPACT (p < 0,001) e 2%
11
no IMPACT 2 (p = 0,006) obtiveram uma resposta ACR 70 na última visita antes de receber o
tratamento com infliximabe.
Os estudos IMPACT 2 e IMPACT avaliaram alterações radiográficas. Foram obtidas radiografias
das mãos e pés nas semanas 0, 24 e 54 de todos os pacientes do IMPACT 2 e nas semanas 0, 50 e
98 em subgrupos de pacientes do IMPACT. No IMPACT 2, o tratamento com infliximabe inibiu a
progressão de dano estrutural comparado com o placebo no desfecho primário da Semana 24, como
verificado pela alteração em relação ao basal na pontuação vdH-S total modificada. As diferenças
entre os grupos infliximabe e placebo na Semana 24 foram estatisticamente significativas para a
pontuação de vdHS total modificada, mãos, pés, erosão e pontuação JSN (joint space narrowing,
estreitamento de espaço articular). Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo
placebo teve uma progressão aparentemente mais rápida nas radiografias da semana 24 em relação à
pontuação vdH-S total modificada, erosão e JSN, quando comparada com o grupo infliximabe.
A manutenção do benefício nas radiografias foi observada por 1 ano. Os dados de suporte do
IMPACT demonstraram que a inibição da progressão de dano estrutural foi mantida por 2 anos.
A alteração na pontuação de vdH-S modificada nas semanas 24 e 54 em relação ao período basal no
IMPACT 2 está representada na tabela abaixo:
Tabela 4
Resumo das alterações na pontuação total modificada van der Heijde-Sharp nas semanas 24 e
54 em relação ao basal (IMPACT 2)
Placebo/infliximabe 5 mg/kg* Infliximabe 5 mg/kg
Pacientes randomizados 100 100
Alteração em relação ao período basal
n 100 100
Semana 24
Média ± DP 0,82 ± 2,62 -0,70 ± 2,53
Valor p < 0,001
Semana 54
Média ± DP 0,53 ± 2,60 -0,94 ± 3,40
Valor p < 0,001
* Os pacientes do grupo placebo passaram para o grupo infliximabe na semana 24.
Os dados de apoio do IMPACT demonstraram que a inibição da progressão de dano estrutural foi
mantida por 2 anos.
Os pacientes tratados com infliximabe apresentaram melhora significativa na função física com
prevenção na piora da deficiência, conforme avaliado pelo HAQ. Melhoras significativas na
qualidade de vida relacionada à saúde também foram demonstradas, como verificado pelas
pontuações resumidas dos componentes físico e mental do SF-36 no IMPACT 2.
Psoríase em adultos
A eficácia de infliximabe foi avaliada em dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos:
SPIRIT e EXPRESS. Os pacientes dos dois estudos apresentavam psoríase em placa (Á rea de
Superfície Corporal [BSA] ≥ 10% e Índice de Área e Gravidade de Psoríase [PASI] ≥ 12). O
12
desfecho primário nos dois estudos foi a porcentagem de pacientes que atingiram melhora ≥ 75% no
PASI na semana 10 em relação ao valor basal. Os pacientes que apresentaram resposta acentuada
foram identificados como pacientes que atingiram melhora de PASI ≥ 90% em relação ao valor
basal.
O SPIRIT avaliou a eficácia da terapia de indução com infliximabe em 249 pacientes com psoríase
em placa que haviam recebido anteriormente PUVA ou terapia sistêmica. Os pacientes receberam
infusões de 3 ou 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes com
pontuação de PGA ≥ 3 foram candidatos a receber infusão adicional do mesmo tratamento na
semana 26.
A proporção de pacientes com melhora de PASI ≥ 75% em relação ao valor basal (PASI 75) na
semana 10 foi de 71,7% no grupo com 3 mg/kg de infliximabe, 87,9% no grupo com 5 mg/kg de
infliximabe e 5,9% no grupo placebo (p < 0,001 para cada grupo com infliximabe versus placebo).
Na semana 10, uma proporção significativamente mais alta de pacientes tratados com infliximabe (3
mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%) obteve uma resposta acentuada (melhora ≥ 90% do PASI em
relação ao valor basal) em comparação aos pacientes tratados com placebo (2,0%). No grupo 3
mg/kg, 60,6% dos pacientes mantiveram a resposta até a semana 14 e 75,3% dos pacientes no grupo
5 mg/kg mantiveram a resposta até a semana 18. Na semana 26, vinte semanas depois da última
dose de indução, 30% dos pacientes no grupo 5 mg/kg e 13,8% no grupo 3 mg/kg tinham resposta
PASI 75, sugerindo a necessidade de uma terapia de manutenção.
A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada com o DLQI (Dermatology Life Quality Index,
Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia). A mediana de DLQI basal foi de 12. A alteração
mediana na semana 10 em relação ao valor de DLQI basal foi de -8,0 e -10,0 para os grupos com
infliximabe 3 mg/kg e 5 mg/kg, respectivamente, em comparação com 0,0 no grupo placebo (p <
0,001 para todos com infliximabe versus placebo), demonstrando uma melhora substancial na
qualidade de vida para pacientes que receberam a terapia com infliximabe.
O EXPRESS avaliou a eficácia da terapia de indução e manutenção com infliximabe em 378
pacientes com psoríase em placa que eram candidatos a fototerapia ou terapia sistêmica. Os
pacientes receberam infusões de 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2 e 6 seguidas
por terapia de manutenção a cada 8 semanas até a semana 22 no grupo placebo e até a semana 46 no
grupo infliximabe. Na semana 24, o grupo placebo cruzou para a terapia de indução com
infliximabe (5 mg/kg) seguida por terapia de manutenção com infliximabe (5 mg/kg).
No EXPRESS, a mediana de BSA basal foi de 29%, a pontuação PASI basal mediana foi de 21,1
e a maioria dos pacientes (89,9%) apresentava uma pontuação de PGA moderada, acentuada ou
grave. 71,4% dos pacientes tinham recebido terapia prévia com PUVA, metotrexato, ciclosporina
ou acitretina. Na semana 10, 80,4% do grupo infliximabe atingiram resposta PASI 75 em
comparação com 2,6% no grupo placebo (p < 0,001). A mediana de tempo para atingir PASI 75
ficou entre 2 e 6 semanas. A melhora em PASI foi constante entre os subgrupos definidos por
demografia basal, características clínicas da doença e histórico de medicação para psoríase.
Respostas acentuadas (PASI 90) na semana 10 foram atingidas por 57,1% do grupo infliximabe em
comparação com 1,3% do grupo placebo (p < 0,001). A resposta foi mantida até a semana 24, o
período controlado por placebo. As taxas de resposta PASI até a semana 50 estão apresentadas na
Tabela 5.
13
Tabela 5
Resumo de resposta PASI até a semana 50 por visita (EXPRESS)
Placebo → infliximabe
5 mg/kg (na semana 24)
infliximabe
5 mg/kg Valor p
Semana 2
n 77 298
≥ 90% de melhora 0 (0,0%) 3 (1,0%)
≥ 75% de melhora 0 (0,0%) 16 (5,4%)
≥ 50% de melhora 3 (3,9%) 106 (35,6%)
Semana 6
n 77 295
≥ 90% de melhora 1 (1,3%) 94 (31,9%)
≥ 75% de melhora 4 (5,2%) 184 (62,4%)
≥ 50% de melhora 6 (7,8%) 264 (89,5%)
Semana 10
n 77 301
≥ 90% de melhora 1 (1,3%) 172 (57,1%) <0,001
≥ 75% de melhora 2 (2,6%) 242 (80,4%) <0,001
≥ 50% de melhora 6 (7,8%) 274 (91,0%)
Semana 24
n 77 276
≥ 90% de melhora 1 (1,3%) 161 (58,3%) <0,001
≥ 75% de melhora 3 (3,9%) 227 (82,2%) <0,001
≥ 50% de melhora 5 (6,5%) 248 (89,9%)
Semana 50
n 68 281
≥ 90% de melhora 34 (50,0%) 127 (45,2%)
≥ 75% de melhora 52 (76,5%) 170 (60,5%)
≥ 50% de melhora 61 (89,7%) 193 (68,7%)
Na semana 10, 82,9% dos pacientes do grupo infliximabe atingiram pontuação PGA de mínimo ou
ausente em comparação com 3,9% do grupo placebo (p < 0,001). As pontuações PGA nas semanas
6, 10, 24 e 50 estão apresentadas na Tabela 6.
Tabela 6
Resumo de pontuação PGA até a semana 50 por visita (EXPRESS)
Placebo → infliximabe 5
mg/kg (na semana 24) infliximabe 5 mg/kg Valor p
Semana 2
n 77 298
PGA ausente (0) ou mínimo (1) 3 (3,9%) 59 (19,8%)
PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 9 (11,7%) 208 (69,8%)
Semana 6
n 77 298
PGA ausente (0) ou mínimo (1) 2 (2,6%) 205 (69,5%)
PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 16 (20,8%) 272 (92,2%)
Semana 10
14
n 77 292
PGA ausente (0) ou mínimo (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) <0,001
PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%) <0,001
Semana 24
n 77 276
PGA ausente (0) ou mínimo (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%) <0,001
PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%) <0,001
Semana 50
n 68 281
PGA ausente (0) ou mínimo (1) 46 (67,6%) 149 (53,0%)
PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%)
A mediana de DLQI basal foi de 12,5. Os valores basais médios foram de 45,6 para componente
físico de SF-36 e de 45,7 para o componente mental. A qualidade de vida melhorou
significativamente em comparação ao placebo nas semanas 10 e 24, quando avaliada por DLQI e
SF-36.
A pontuação basal mediana de NAPSI para psoríase ungueal foi de 4 e o número mediano de unhas
envolvidas com psoríase foi de 10. Os pacientes tratados com infliximabe apresentaram uma
melhora evidente na psoríase ungueal em relação ao período basal quando comparados aos
pacientes tratados com placebo, como medido pela pontuação de NAPSI e pela redução do número
de unhas envolvidas.
Doença de Crohn em pacientes adultos:
A segurança e a eficácia de doses únicas e múltiplas de Remicade®
foram avaliadas em dois estudos
duplo-cegos e controlados com placebo em pacientes com doença de Crohn moderada a grave
[Índice de Atividade de Doença de Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400], com uma resposta inadequada às
terapias convencionais prévias. O uso concomitante de doses estáveis de terapias convencionais foi
permitido e 92% dos pacientes continuaram a receber essas medicações.
No estudo clínico de dose única com 108 pacientes, 22/27 (81%) dos pacientes tratados com
Remicade®
5 mg/kg tiveram uma resposta clínica (redução do CDAI em ≥ 70 pontos) vs. 4/25
(16%) dos tratados com placebo (p < 0,001). Também na semana 4, 13/27 (48%) dos pacientes
tratados com Remicade®
atingiram uma remissão clínica (CDAI < 150) vs. 1/25 (4%) dos tratados
com placebo.
No estudo clínico com doses múltiplas, 573 pacientes receberam 5 mg/kg na semana 0 e depois
foram randomizados para um dos três grupos de tratamento; o grupo de manutenção com placebo
recebeu placebo nas semanas 2 e 6, e depois a cada 8 semanas; o grupo de manutenção com 5
mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6, e depois a cada 8 semanas; e o grupo de manutenção
com 10 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6, e depois 10 mg/kg a cada 8 semanas. Os
pacientes com resposta na semana 2 foram randomizados e analisados separadamente daqueles que
não apresentaram resposta.
Na semana 2, 58% (335/573) dos pacientes apresentavam resposta clínica (redução em CDAI ≥
25% e ≥ 70 pontos). Uma proporção significativamente mais alta de pacientes nos grupos de
manutenção com 5 mg/kg e 10 mg/kg atingiu remissão clínica na semana 30, em comparação com
15
os pacientes no grupo de manutenção com placebo. Os pacientes nos grupos de manutenção com
infliximabe apresentaram um tempo significativamente maior até a perda de resposta do que os
pacientes no grupo com placebo (p < 0,001). O tempo mediano até a perda de resposta foi de 46 semanas no grupo de tratamento de manutenção combinado com infliximabe vs. 19 semanas no grupo com placebo. Os pacientes que obtiveram uma resposta e que posteriormente a perderam foram candidatos a receber uma dose de 5 mg/kg infliximabe maior do que aquela para a qual tinham sido randomizados. Oitenta e nove por cento (50/56) dos pacientes que deixaram de apresentar a resposta clínica com a dose de manutenção de 5 mg/kg de infliximabe a cada oito semanas responderam a uma infusão de 10 mg/kg de infliximabe. Na semana 30 observou-se uma melhora significativa das medidas de qualidade de vida no IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, Questionário de Doença Inflamatória Intestinal) e na pontuação SF-36 (p > 0,001) nos pacientes tratados com Remicade®
.
Para pacientes que receberam corticosteroides no período basal, a proporção dos pacientes em
remissão clínica e que não estavam recebendo corticosteroides na semana 30 foi de 31% para o
grupo de manutenção 5 mg/kg e de 37% para o grupo de manutenção 10 mg/kg, em comparação
com 11% dos pacientes no grupo de manutenção com placebo (p = 0,001 para os grupos de
manutenção 5 e 10 mg/kg). A dose mediana de corticosteroides no período basal (20 mg/dia) foi
reduzida para 10 mg/dia no grupo de manutenção com placebo e para 0 mg/dia nos grupos
combinados de manutenção com infliximabe na semana 30, indicando que pelo menos 50% dos
pacientes do grupo de manutenção com infliximabe conseguiram descontinuar o uso de esteroides.
Na semana 10, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos combinados de
manutenção com infliximabe (31%) teve cicatrização da mucosa em comparação com os do grupo
placebo (0%, p = 0,010). Os resultados foram semelhantes na semana 54.
A segurança e eficácia também foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo que incluiu 94 pacientes com doença de Crohn fistulizante, com fístulas de
no mínimo de 3 meses de duração. Trinta e um destes pacientes foram tratados com Remicade®
5
mg/kg. Aproximadamente 93% dos pacientes tinham recebido antibióticos ou terapia
imunossupressora. Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de terapias convencionais e
83% dos pacientes continuaram a receber pelo menos uma destas terapias. Os pacientes receberam
três doses de placebo ou de Remicade®
nas semanas 0, 2 e 6, e eles foram acompanhados até 26
semanas. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que apresentaram uma resposta clínica,
definida como uma redução ≥ 50% em relação ao valor basal no número de fístulas drenadas
mediante suave compressão realizada pelo menos em duas visitas consecutivas (com intervalo de 4
semanas), sem aumento da medicação ou cirurgia para a doença de Crohn.
Sessenta e oito por cento (21/31) dos pacientes tratados com Remicade®
que receberam um
esquema posológico de 5 mg/kg obtiveram uma resposta clínica vs. 26% (8/31) dos tratados com
placebo (p = 0,002). A mediana de tempo para o início da resposta no grupo tratado com
Remicade®
foi de 2 semanas. A duração mediana de resposta foi de 12 semanas. Além disso, o
fechamento de todas as fístulas foi atingido em 55% dos pacientes tratados com Remicade®
em
comparação com 13% nos tratados com placebo (p = 0,001).
A segurança e a eficácia de infusões repetidas de infliximabe em pacientes com doença de Crohn
fistulizante foram avaliadas em um estudo clínico de um ano. Um total de 306 pacientes recebeu 3
16
doses de 5 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6. No período basal, 87% dos pacientes tinham
fístulas perianais, 14% fístulas abdominais e 9% fístulas retovaginais. A pontuação mediana CDAI
foi de 180. Cento e noventa e cinco pacientes que responderam às 3 doses (para definição de
resposta, ver descrição de desfecho primário para o estudo apresentado) foram randomizados para
receber placebo ou 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas até a semana 46. Na semana 14, 65%
(177/273) dos pacientes randomizados apresentaram respostas às fístulas.
Os pacientes randomizados para a manutenção com infliximabe apresentaram um tempo
significativamente mais longo até a perda de resposta para fístulas em comparação com o grupo de
manutenção com placebo (p < 0,001). A mediana de tempo até a perda da resposta foi > 40 semanas
no grupo infliximabe comparada com 14 semanas no grupo placebo. Na semana 54, 38% (33/87)
dos pacientes tratados com Remicade®
não apresentavam fístulas com drenagem, em comparação
com 22% (20/90) dos pacientes tratados com placebo (p = 0,02). O grupo recebendo infliximabe
apresentou melhora maior na pontuação CDAI em relação ao valor basal quando comparado ao
placebo (p = 0,04). Os pacientes que conseguiram uma resposta de fístula e que subsequentemente a
perderam foram candidatos a receber terapia de manutenção com Remicade®
em uma dose 5 mg/kg
maior que aquela para a qual haviam sido randomizados. Dos pacientes em manutenção com
placebo, 66% (25/38) responderam a 5 mg/kg de Remicade®
e 57% (12/21) daqueles em
manutenção com Remicade®
responderam a 10 mg/kg. Em comparação à manutenção com placebo,
os pacientes com Remicade®
exibiram uma tendência para um número menor de hospitalizações.
Doença de Crohn ativa em pacientes pediátricos (pacientes de 6 a 17 anos de idade):
A segurança e a eficácia de doses únicas e múltiplas de Remicade®
foram avaliadas em um estudo
de Fase II randomizado com dose única e multicêntrico em 21 pacientes pediátricos com doença de
Crohn ativa e em um estudo de Fase III randomizado, com doses múltiplas, aberto e multicêntrico
em 112 pacientes pediátricos com doença de Crohn (estudo REACH).
No estudo de Fase II com dose única em 21 pacientes (de 11 a 17 anos, idade média de 15 anos),
todos os pacientes obtiveram resposta clínica (redução em CDAI ≥ 70 pontos ou redução em
PCDAI ≥ 10) em algum momento no período de 20 semanas após a dose única de infliximabe e
remissão clínica (definida como uma redução na pontuação CDAI modificada abaixo de 150 pontos
ou uma redução no PCDAI abaixo de 10) foi atingida por 10 (47,6%) pacientes. Entre as 3 doses
administradas (1, 5 ou 10 mg/kg), os grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg apresentaram
uma proporção mais alta de pacientes atingindo remissão clínica (16,7% no grupo de tratamento
com 1 mg/kg de infliximabe comparado a 57,1% e 62,5% nos grupos de tratamento com 5 mg/kg e
10 mg/kg de infliximabe, respectivamente). Todos os 7 pacientes que apresentavam doença
fistulizante tiveram as suas fístulas fechadas em pelo menos 1 visita de avaliação (8 semanas).
Em um estudo clínico de Fase III com doses múltiplas (REACH), 112 pacientes (de 6 a 17 anos,
idade média de 13 anos) foram tratados com 5 mg/kg de infliximabe nas Semanas 0, 2 e 6. Os
pacientes avaliados pelo investigador como apresentando resposta clínica na Semana 10 foram
randomizados e receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 ou a cada 12 semanas como esquema
de tratamento de manutenção. Quando havia perda de resposta durante o tratamento de manutenção
permitia-se o cruzamento para uma dose mais alta ou um intervalo menor de administração.
No estudo clínico REACH, a resposta clínica na Semana 10 foi de 88,4% (99/112) em comparação
com 66,7% (128/192) em adultos (ACCENT 1). Da mesma maneira, a proporção de sujeitos que
atingiram remissão clínica na Semana 10 foi de 58,9% (66/112) em comparação com 39,1%
17
(75/192) em adultos (ACCENT 1).
Na Semana 30, a proporção de sujeitos em resposta clínica foi significativamente mais alta no grupo
com tratamento de manutenção a cada 8 semanas (73,1%, 38/52) do que no grupo a cada 12
semanas (47,1%, 24/51; p = -0,007). Na semana 54, a proporção de sujeitos em resposta clínica
também foi significativamente mais alta no grupo com tratamento de manutenção a cada 8 semanas
(63,5%, 33/52) do que no grupo a cada 12 semanas (33,3%, 17/51; p = 0,002).
Na semana 30, a proporção de pacientes em remissão clínica foi significativamente mais alta no
grupo com tratamento de manutenção a cada 8 semanas (59,6%, 31/52) do que no grupo com
tratamento de manutenção a cada 12 semanas (35,3%, 18/51; p = 0,013). Na semana 54, a
proporção de sujeitos em remissão clínica também foi significativamente mais alta nos pacientes do
grupo com tratamento de manutenção a cada 8 semanas (55,8%, 29/52) do que no grupo com
tratamento a cada 12 semanas (23,5%, 12/51; p < 0,002).
No estudo clínico REACH, a alteração em relação ao basal no uso diário médio de corticosteroides
foi significativa nas semanas 10, 30 e 54 (p < 0,001). Nos pacientes em tratamento com
corticosteroides no período basal no estudo clínico REACH, a remissão clínica atingida sem
corticosteroides na semana 30 foi de 45,8% no grupo com tratamento de manutenção a cada 8
semanas e de 33,3% no grupo a cada 12 semanas. Na semana 54, 45,8% dos pacientes do grupo
com tratamento de manutenção a cada 8 semanas e 16,7% dos indivíduos no grupo com tratamento
de manutenção a cada 12 semanas encontravam-se em remissão clínica e não estavam recebendo
corticosteroides.
A qualidade de vida (QoL) foi avaliada com a pontuação do IMPACT III (um questionário de QoL
especificamente desenvolvido e validado para pacientes pediátricos com doença inflamatória
intestinal). O questionário foi aplicado apenas na América do Norte. As alterações médias (uma
alteração negativa indica melhora) em relação aos valores basais na pontuação do IMPACT III nas
Semanas 10, 30 e 54 (-22,9, -21,1 e -24,3, respectivamente) foram todas significativas (p < 0,001).
A pontuação z de altura é uma quantificação do desvio de altura do paciente pediátrico em relação à
esperada para a população da mesma idade e sexo. Na população estudada, a pontuação z mediana
basal foi de -1,6. As alterações medianas em relação aos valores basais nas pontuações z foram de
0,3 e 0,4 para a semana 30 e a semana 54, respectivamente. As pontuações z foram
significativamente melhores em relação ao período basal, tanto na semana 30 (p < 0,001) quanto na
semana 54 (p < 0,001).
Colite ou retocolite ulcerativa
A segurança e a eficácia do infliximabe foram avaliadas em dois estudos clínicos randomizados,
duplo-cegos, controlados por placebo (ACT1 e ACT2) que incluíram pacientes adultos com colite
ou retocolite ulcerativa moderada a gravemente ativa (pontuação Mayo 6 a 12, subpontuação de
endoscopia ≥ 2) com resposta inadequada às terapias convencionais [corticosteroides orais,
aminossalicilatos e/ou imunomoduladores (6-MP, AZA)]. Foram permitidas doses estáveis
concomitantes de aminossalicilatos orais, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores. Nos
dois estudos, os pacientes foram randomizados para receber placebo, 5 mg/kg de infliximabe ou 10
mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22. A redução de corticosteroides foi permitida
depois da semana 8.
18
Em ambos os estudos, uma porcentagem significativamente mais alta de pacientes nos grupos com
infliximabe apresentava resposta clínica e remissão clínica na semana 8 ao ser comparado com
placebo. Além disso, tanto no ACT1 quanto no ACT2, uma proporção significativamente mais alta
de pacientes tratados com 5 mg/kg ou 10 mg/kg de infliximabe apresentou resposta clínica e
remissão clínica na semana 30 em comparação ao tratamento com placebo. Adicionalmente, a
proporção de pacientes com resposta sustentada (isto é, com resposta clínica na semana 8 e na
semana 30) nos grupos recebendo infliximabe foi pelo menos duas vezes a do grupo placebo. Os
resultados das semanas 8 e 30 estão apresentados na Tabela 7.
Dos pacientes tratados com corticosteroides no período basal, uma proporção significativamente
mais alta de pacientes nos grupos tratados com infliximabe estava em remissão clínica na semana
30 e sendo capazes de descontinuar os corticosteroides quando comparada com aqueles tratados
com placebo (22,3% versus 7,2%, respectivamente, ver Tabela 7).
Além disso, nas semanas 8 e 30 uma proporção significativamente mais alta nos grupos com 5
mg/kg e 10 mg/kg nos estudos ACT1 e ACT2 conseguiu cicatrização da mucosa em comparação
com os pacientes que receberam placebo. A proporção de sujeitos com cicatrização de mucosa foi
semelhante entre os 2 grupos de dose com infliximabe nos dois estudos (ver Tabela 7).
O infliximabe melhorou a qualidade de vida, como confirmado por melhora estatística e
clinicamente significativa nas medidas específicas de doença, IBDQ e também no formulário
abreviado de 36 itens SF-36.
Entre o período basal e a semana 30, nos dados agrupados dos estudos ACT1 e ACT2, o número
médio de hospitalizações foi 50% menor no grupo combinado de tratamento com infliximabe do
que no grupo com placebo (9 versus 18 internações por 100 indivíduos, p = 0,005). Não se
observou diferença relevante entre os grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg de infliximabe.
Tabela 7
Efeitos sobre a resposta clínica, a remissão clínica e a cicatrização de mucosa nas semanas
8 e 30
Dados combinados do ACT1 e 2
Infliximabe
Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Combinados
Sujeitos randomizados 244 242 242 484
Porcentagem de sujeitos em resposta clínica e resposta clínica sustentada
Resposta clínica na semana 8
a
33,2% 66,9% 65,3% 66,1%
Resposta clínica na semana 30a
27,9% 49,6% 55,4% 52,5%
Resposta sustentada (resposta clínica nas
semanas 8 e 30)
a 19,3% 45,0% 49,6% 47,3%
Porcentagem de sujeitos em remissão clínica, remissão sustentada e em remissão sem corticosteroides
Remissão clínica na semana 8
a
10,2% 36,4% 29,8% 33,1%
Remissão clínica na semana 30a
13,1% 29,8% 36,4% 33,1%
Remissão sustentada (em remissão nas
semanas 8 e 30)a 5,3% 19,0% 24,4% 21,7%
Sujeitos randomizados com corticosteroides no
período basal 139 130 139 269
Sujeitos sem corticosteroides e em remissão 7,2% 21,5% 23,0% 22,3%
19
clínica na semana 30b
Porcentagem de indivíduos com cicatrização da mucosa
Cicatrização de mucosa na semana 8
a
32,4% 61,2% 60,3% 60,7%
Cicatrização de mucosa na semana 30a
27,5% 48,3% 52,9% 50,6%
a: p < 0,001, para cada grupo de tratamento com infliximabe vs. placebo.
b: p ≤ 0,001, para cada grupo de tratamento com infliximabe vs. placebo.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓ GICAS
Ação: o infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino que se liga com elevada
afinidade às formas solúveis e de membrana do Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα), mas não à
linfotoxina α (TNFβ). O infliximabe inibe a atividade funcional do TNFα em diversos tipos de
bioensaios in vitro. O infliximabe evita o aparecimento de doenças em camundongos transgênicos
que desenvolvem poliartrite como resultado da expressão constitutiva de TNFα humano e quando
administrado após o início da doença, ele promove a cura de articulações com erosão. In vivo, o
infliximabe forma rapidamente complexos estáveis com TNFα humano, um processo paralelo à
perda da bioatividade do TNFα.
Toxicologia pré-clínica: o infliximabe não produziu anticorpos com o TNFα em outras espécies,
exceto em humanos e chimpanzés. No entanto, dados convencionais de segurança pré-clínica com
infliximabe são limitados. Em estudos de toxicidade reprodutiva realizados em camundongos,
usando anticorpos semelhantes que inibem seletivamente a atividade funcional do TNFα, não houve
nenhuma indicação de comprometimento da função reprodutiva, toxicidade materna,
embriotoxicidade ou teratogenicidade. Estudos de longa duração não foram realizados para avaliar
o potencial carcinogênico do infliximabe. Estudos de tumorigenicidade em camundongos
deficientes de TNFα não demonstraram aumento nos tumores quando avaliados com indicadores
e/ou promotores de tumor.
Farmacologia Clínica
Propriedades Farmacodinâmicas: A avaliação histológica de biópsias de cólon obtidas antes e 4
semanas após a administração de Remicade®
revelou redução substancial do TNFα detectável. O
tratamento de pacientes com doença de Crohn com Remicade®
também foi associado com redução
substancial do marcador inflamatório sérico comumente elevado, a proteína C reativa (PCR). O
número total de leucócitos de sangue periférico não foi muito afetado em pacientes tratados com
Remicade®
, embora alterações em linfócitos, monócitos e neutrófilos reflitam desvios dentro das
faixas da normalidade. As células mononucleares de sangue periférico (PBMC) de pacientes
tratados com Remicade®
não apresentaram diminuição de respostas proliferativas a estímulos em
comparação com as de pacientes não tratados. Não foram observadas alterações significativas na
produção de citocinas pelas PBMCs estimuladas após o tratamento com Remicade®
. A análise de
células mononucleares de lâmina própria obtida por biópsia da mucosa intestinal mostrou que o
tratamento com Remicade®
induz redução do número de células capazes de expressarem TNFα e
gamainterferona. Estudos histológicos adicionais forneceram evidência de que o tratamento com
Remicade®
reduz a infiltração de células inflamatórias em áreas afetadas do intestino e a presença
de marcadores inflamatórios nesses locais.
Foram encontradas concentrações elevadas de TNFα nas articulações de pacientes com artrite
20
reumatoide que se correlacionam com atividade elevada da doença, bem como aumentos nas
concentrações de TNFα nos tecidos/líquidos articulares e em lesões psoriásicas de pele nos
pacientes com artrite psoriásica. Na artrite reumatoide, o tratamento com REMSIMATM reduz a
infiltração de células inflamatórias em áreas inflamadas da articulação, bem como a expressão de
moléculas mediadoras de adesão celular, quimiotaxia e degradação tecidual. Após tratamento com
Remicade®
, os pacientes apresentaram níveis reduzidos de interleucina 6 (IL-6) sérica e proteína C
reativa, em comparação ao período basal. Os linfócitos de sangue periférico não apresentaram
redução significativa no número ou nas respostas proliferativas à estimulação mitogênica in vitro,
quando comparados às células de pacientes não tratados. Em pacientes com psoríase, o tratamento
com infliximabe resultou na diminuição da inflamação epidérmica e na normalização da
diferenciação queratinocítica na placa psoriásica. Na artrite psoriásica, o tratamento com
Remicade®
resultou na redução do número de células-T e vasos sanguíneos na sinóvia e na pele
psoriásica, assim como em redução de macrófagos na sinóvia.
Propriedades Farmacocinéticas: Um estudo prospectivo de Fase 1, randomizado, duplo-cego,
multicêntrico, com infusão intravenosa (i.v.) de dose única, de grupos paralelos em pacientes com
espondilite anquilosante, mostrou que o perfil farmacocinético de REMSIMATM foi comparável ao
do produto comparador Remicade®
. A similaridade farmacocinética (IC 90% e uma faixa de
referência de 80-125%) foi demonstrada para o REMSIMATM e o Remicade®
com base nos
desfechos primários de PK. Especificamente, isto foi obtido a partir de uma comparação de médias
geométricas, 104,48 (94,32 – 115,75) para AUCτ e 101,53 (94,67 – 108,89) para Cmax,ss
(REMSIMATM e Remicade®
, respectivamente). O subconjunto da análise de população de PK
(negativo para anticorpos) também demonstrou equivalência com base em ambos, o AUCτ e o
Cmax.ss. Relatou-se que as médias dos desfechos secundários de PK (T½ e Cav) foram similares para
REMSIMATM e Remicade®
.
Os resultados do estudo central de Fase 3 conduzido em pacientes com artrite reumatoide apoiam os
resultados do estudo de equivalência PK CT-P13 1.1, com valores de Cmin e Cmax semelhantes
observados para REMSIMATM e Remicade®
durante o período de administração.
Nos estudos originais realizados com o produto de referência infliximabe, infusões intravenosas
únicas de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg de Remicade®
produziram aumentos proporcionais à dose na
concentração sérica máxima (Cmax) e na área sob a curva concentração-tempo (AUC). O volume de
distribuição no estado de equilíbrio (Vd médio de 3,0 a 4,1 litros) não foi dependente da dose
administrada e indicou que Remicade®
é distribuído predominantemente no interior do
compartimento vascular. Não foi observada dependência de farmacocinética em relação ao tempo.
As vias de eliminação não foram caracterizadas para REMSIMATM. Não foram observadas
diferenças importantes no clearance ou no volume de distribuição em subgrupos de pacientes
distribuídos por idade, peso e por função hepática ou renal. Não foram observadas diferenças
significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes pediátricos e adultos com doença de
Crohn.
Em doses únicas de 3, 5 ou 10 mg/kg, os valores farmacocinéticos médios para Cmax foram de 77,
118 e 277 μg/mL, respectivamente. A meia-vida mediana com estas doses variou de 8 a 9,5 dias. Na
maioria dos pacientes, o infliximabe foi detectado no soro durante pelo menos 8 semanas após uma
dose única.
A administração repetida de infliximabe (5 mg/kg em 0, 2 e 6 semanas na doença de Crohn
21
fistulizante, 3 ou 10 mg/kg a cada 4 ou 8 semanas na artrite reumatoide) resultou em um ligeiro
acúmulo de infliximabe no soro após a segunda dose. Não se observou acúmulo adicional
clinicamente relevante. Na maioria dos pacientes com doença de Crohn fistulizante, infliximabe foi
detectado no soro durante 12 semanas (faixa de 4-28 semanas) depois da administração do regime.
População pediátrica
Em geral, os níveis séricos em pacientes pediátricos com doença de Crohn (53 pacientes com idade
entre 6 e 17 anos; 8 pacientes com idade entre 6 e 10 anos) foram semelhantes aos de pacientes
adultos com doença de Crohn. A meia-vida terminal mediana para a dose de 5 mg/kg em pacientes
pediátricos com doença de Crohn é de 10,9 dias.
4. CONTRAINDICAÇ Õ ES
REMSIMATM não deve ser administrado em pacientes com sensibilidade conhecida a qualquer
componente do produto ou a proteínas murinas;
REMSIMATM está contraindicado em pacientes com infecções graves tais como tuberculose, sepse,
abscessos e infecções oportunistas; e
REMSIMATM está contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca moderada ou grave
(NYHA – New York Heart Association – classe funcional III/IV) (consultar “Advertências e
Precauções” e “Reações Adversas”).
5. ADVERTÊ NCIAS E PRECAUÇ Õ ES
Reações à infusão e hipersensibilidade
REMSIMATM está associado com efeitos agudos de infusão e reação de hipersensibilidade tardia.
Estes efeitos diferem com relação ao tempo de aparecimento. Portanto, todos os pacientes que
receberem REMSIMATM devem ser observados durante pelo menos 1 hora após a infusão para
observação dos efeitos colaterais.
Para minimizar a incidência de reações de hipersensibilidade, incluindo reações à infusão e as do
tipo doença do soro, REMSIMATM deve ser administrado como tratamento normal de manutenção
após esquema de indução nas semanas 0, 2 e 6 (ver “Posologia”).
Reações agudas podem ser desenvolvidas imediatamente ou poucas horas após a infusão. Se
ocorrerem reações agudas, a infusão deverá ser imediatamente interrompida. Alguns destes efeitos
foram descritos como anafilaxia. Medicamentos como anti-histamínicos, corticosteroides,
adrenalina e/ou paracetamol, equipamentos para respiração artificial e outros materiais apropriados
para o tratamento destes efeitos devem estar disponíveis para uso imediato. Os pacientes podem ser
previamente tratados com anti-histamínicos, hidrocortisona e/ou paracetamol para prevenção de
efeitos leves e transitórios.
Anticorpos contra o infliximabe podem ser desenvolvidos em alguns pacientes e foram associados
com aumento na frequência de reações à infusão. Uma pequena proporção dessas reações incluiu
reações alérgicas sérias. Em pacientes com doença de Crohn também se observou uma associação
entre o desenvolvimento de anticorpos contra infliximabe e uma duração reduzida no tempo da
22
resposta. A administração concomitante de imunomoduladores foi associada com uma baixa
incidência de anticorpos contra infliximabe e uma redução na frequência de reações à infusão. O
efeito da administração concomitante de imunomoduladores foi mais acentuado em pacientes
tratados esporadicamente do que nos que receberam terapia de manutenção. Os pacientes que não
estiverem recebendo imunossupressores durante o tratamento com REMSIMATM estão em maior
risco potencial de desenvolver estes anticorpos. Estes anticorpos nem sempre podem ser detectados
em amostras de soro. Se ocorrerem reações sérias, tratamento sintomático deve ser introduzido e
outras infusões de REMSIMATM não devem ser administradas.
Uma reação de hipersensibilidade tardia foi relatada em um número significativo de pacientes (25%
em um único estudo clínico) com doença de Crohn retratados com Remicade®
depois de um período
de 2 a 4 anos sem tratamento com Remicade®
. Os sinais e sintomas incluíram mialgia e/ou artralgia
com febre e/ou erupção cutânea no período de 12 dias após o retratamento. Alguns pacientes
também apresentaram prurido, edema facial, edema de mãos ou lábios, disfagia, urticária, dor de
garganta e/ou cefaleia. Ocasionalmente, estes efeitos são descritos como uma reação do tipo doença
do soro. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar imediatamente atendimento médico se
apresentarem qualquer evento adverso tardio (ver “Reações adversas – Hipersensibilidade Tardia”).
Se os pacientes forem retratados após um período prolongado, eles deverão ser cuidadosamente
monitorados para sinais e sintomas de hipersensibilidade tardia.
Reações à infusão após administração repetida de REMSIMATM: em um estudo clínico na
psoríase, a repetição de 3 doses de indução de Remicade®
após um período sem tratamento resultou
em incidência mais elevada de reações graves à infusão durante o esquema de repetição da indução
(ver “Reações adversas”), do que a observada nos estudos de artrite reumatoide, psoríase e doença
Avaliações
Não há avaliações ainda.