Descrição
Bavencio™ avelumabe Recomenda-se que este medicamento esteja sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de novas informações de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, veja o final da seção “Reações adversas”. APRESENTAÇÕES Solução para diluição para infusão 20 mg/mL – Frasco-ampola com 10 mL. USO INTRAVENOSO USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola com 10 mL contém: avelumabe……………………..200 mg Excipientes: manitol, ácido acético, polissorbato 20, hidróxido de sódio e água para injeção. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES Bavencio™ é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma de células de Merkel (MCC) metastático. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Carcinoma de células de Merkel (MCC) (estudo EMR100070-003) A eficácia e a segurança do avelumabe foram investigadas no estudo EMR100070-003 com duas partes. Parte A, um estudo de braço único, multicêntrico, foi realizado em pacientes com MCC metastático confirmado histologicamente, cuja doença havia progredido durante ou após quimioterapia administrada para doença metastática distante, com uma expectativa de vida superior a 3 meses. Parte B incluiu pacientes com MCC metastático confirmado histologicamente que não foram previamente tratados com terapia sistêmica para o quadro metastático. Foram excluídos pacientes com histórico ou metástase ativa do sistema nervoso central (SNC), histórico ou presença ativa de qualquer doença autoimune, histórico de outras malignidades nos últimos 5 anos, que sofreram transplante de órgãos, em condições exigindo terapia de supressão imunológica ou com infecção ativa por HIV, hepatite B ou C. Os pacientes receberam avelumabe na dose de 10 mg/kg a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade intolerável. Puderam prosseguir com o tratamento pacientes com progressão radiológica da doença não associada com deterioração clínica significativa, definida como ausência de sintomas novos ou agravados, nenhuma mudança no estado de performance por mais de duas semanas e nenhuma necessidade de terapia de resgate. Avaliações de resposta tumoral foram realizadas a cada 6 semanas, conduzidas por um Comitê Independente de Avaliação dos Endpoints (IERC), usando os Critérios de Avaliação de Resposta de Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Para a Parte A, a medida de resultado de eficácia mais importante foi a melhor resposta geral confirmada (BOR); medidas secundárias de resultado de eficácia incluíram duração de resposta (DOR) e sobrevida livre de progressão (PFS). Para a Parte A, a análise de eficácia foi conduzida em todos os 88 pacientes após um acompanhamento mínimo de 24 meses. Os pacientes receberam uma mediana de 7 doses de avelumabe (intervalo: 1 a 72 doses) e a duração mediana do tratamento foi de 17 semanas (intervalo: 2 a 158 semanas). Dos 88 pacientes, 65 (74%) eram do sexo masculino, a idade mediana era de 73 anos (intervalo: 33 anos a 88 anos), 81 pacientes (92%) eram caucasianos; 49 pacientes (56%) e 39 pacientes (44%) apresentavam, respectivamente, um estado de performance de 0 e 1 segundo o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). No geral, 52 (59%) dos pacientes tinham recebido 1 terapia anticâncer anterior para MCC, 26 (30%) 2 terapias anteriores e 10 (11%) 3 ou mais terapias anteriores. Quarenta e sete (53%) dos pacientes tiveram metástases viscerais. A Tabela 1 resume os endpoints de eficácia em pacientes que receberam avelumabe na dose recomendada para o estudo EMR100070-003, Parte A. Tabela 1: Resposta ao avelumabe (10mg/kg a cada 2 semanas) em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A) Endpoints de eficácia (Parte A) (segundo RECIST v1.1, IERC) Resultados (N=88) Taxa de resposta objetiva (ORR) Taxa de resposta, CR+PR* n (%) (IC 95%) 29 (33,0%) (23,3; 43,8) Melhor resposta geral confirmada (BOR) Resposta completa (CR)* n (%) Resposta parcial (PR)* n (%) 10 (11,4%) 19 (21,6%) Duração da resposta (DOR)a Mediana, meses (95% IC) Mínimo; máximo, meses ≥ 6 meses por K-M, (95% IC) ≥ 12 meses por K-M, (95% IC) ≥ 24 meses por K-M, (95% IC) NA (18, não estimável) 2,8; 31,8+ 93% (75; 98) 71% (51; 85) 67% (46; 81) Sobrevida livre de progressão (PFS) PFS mediana, meses (95% IC) Taxa da PFS aos 6 meses por K-M, (95% IC) Taxa da PFS aos 12 meses por K-M, (95% IC) Taxa da PFS aos 24 meses por K-M, (95% IC) 2,7 (1,4; 6,9) 40% (29; 50) 29% (19; 39) 26% (16; 36) IC: Intervalo de confiança; RECIST: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos; IERC: Comitê de Avaliação de Endpoints Independente; K-M: Kaplan-Meier; NA: Não alcançado; +denota um valor censurado *CR ou PR foi confirmada em uma avaliação tumoral subsequente a Com base no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR) O tempo mediano até a resposta foi de 6 semanas (intervalo: 6 semanas a 36 semanas) após a primeira dose de avelumabe. Vinte e dois de um total de 29 pacientes (76%) com resposta responderam no período de 7 semanas após a primeira dose de avelumabe. A curva de Kaplan-Meier da PFS dos 88 pacientes (Parte A) com MCC metastático é apresentada na Figura 1. Figura 1: Curva Kaplan-Meier: estimativa de sobrevida livre de progressão (PFS) de acordo com RECIST v1.1, IERC) (Parte A) IC: Intervalo de confiança; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos); IERC: Independent Endpoint Review Committee (Comité de Revisão Independente dos Parâmetros de Avaliação); K-M: KaplanMeier; NR: Não atingida; + indica um valor censurado * CR ou PR foi confirmada numa avaliação tumoral subsequente a Baseado no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR) As amostras de tumor foram avaliadas para expressão de PD-L1 em células tumorais e para o poliomavírus de células de Merkel (MCV), utilizando um ensaio investigacional de imunohistoquímica (IHC). A Tabela 2 resume a expressão de PD-L1 e o status de MCV de pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A). Tabela 2: Taxas de Resposta Objetiva de acordo com expressão de PD-L1 e status de MCV em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A) Avelumabe ORR (95% CI) Expressão PD-L1 no corte de dados de 1% Positiva (n=58) Negativa (n=16) N=74ª 36.2% (24,0; 49,9) 18.8% (4,0; 45,6) Expressão PD-L1 no corte de dados de 5% Positiva (n=19) Negativa (n=55) N=74ª 57.9% (33,5; 79,7) 23.6% (13,2; 37,0) Status do tumor para IHC-MCV Positivo (n=46) Negativo (n=31) N=77b 28.3% (16,0; 43,5) 35.5% (19,2; 54,6) IHC: imuno-histoquímica; MCV: poliomavirus de células de Merkel; ORR: taxa de resposta objetiva a Baseado em dados de pacientes avaliáveis para PD-L1 b Baseado em dados de pacientes avaliáveis para MCV por imuno-histoquímica (IHC) A utilidade clínica de PD-L1 como biomarcador preditivo no MCC não foi estabelecida. Para a Parte B, a principal medida de resultado de eficácia foi a resposta durável, definida como resposta objetiva (resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) com uma duração de pelo menos 6 meses; as medidas secundárias de resultado incluíram BOR, DOR, PFS e OS. Para a Parte B, foi realizada uma análise interina da eficácia com 74 pacientes que receberam pelo menos uma dose. Destes, 51 (69%) eram do sexo masculino, a idade mediana era de 74 anos (faixa de 47 anos a 89 anos), 49 (66%) eram caucasianos e 51 (69%) e 23 (31%) pacientes apresentaram uma performance ECOG 0 e 1, respectivamente. Trinta e nove pacientes tiveram pelo menos 6 meses de acompanhamento até o momento do corte dos dados. A Tabela 3 resume os endpoints de eficácia em pacientes que receberam avelumabe na dose recomendada para o estudo EMR100070-003, Parte B. Tabela 3: Resposta ao avelumabe (10 mg/kg a cada 2 semanas) em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte B) Endpoints da eficácia (Parte B) (segundo RECIST v1.1, IERC) Resultados Taxa de resposta objetiva (ORR) Taxa de resposta, CR+PR* n (%) (95% IC) (N=39) 20 (51,3%) (34,8; 67,6) Melhor resposta geral confirmada (BOR) Resposta completa (CR)* n (%) Resposta parcial (PR)* n (%) (N=39) 7 (17,9%) 13 (33,3%) Duração da resposta (DOR)a Mediana, meses (95% IC) Mínimo; máximo ≥ 3 meses por K-M, (95% IC) ≥ 6 meses por K-M, (95% IC) (N=39) 11,3 (5,6; não estimável) 1,2; 13.8+ 84 % (59; 95) 73% (46; 88) Sobrevida livre de progressão (PFS) PFS mediana, meses (95% IC) Taxa da PFS aos 3 meses por K-M, (IC 95%) Taxa da PFS aos 6 meses por K-M, (IC 95%) (N=74) 4,2 (2,9; 12,7) 61% (48; 73) 46% (32; 59) IC: Intervalo de confiança; RECIST: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos; IERC: Comitê de Avaliação de Endpoints Independente; K-M: Kaplan-Meier *CR ou PR foi confirmada em uma avaliação tumoral subsequente a Com base no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR) A curva de Kaplan-Meier da PFS dos 74 pacientes incluídos na Parte B que receberam, pelo menos, uma dose do medicamento do estudo antes da altura de cut-off dos dados para a análise preliminar é apresentada na Figura 2. Figura 2: Estimativas por Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (PFS) segundo os RECIST v1.1, IERC (Parte B) Referências: D’Angelo SP, Russel, J, Lebbe C, et al. Efficacy and safety of first-line avelumab treatment in patients with stage IV metastatic Merkel cell carcinoma. A preplanned interim analysis of a clinical trial. JAMA Oncol.2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.0077. Kaufman HL, Russell JS, Hamid O, et al. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after ≥1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer. 2018;6:7. Bavencio: EPAR – Product Information. EMA Summary of product characteristics. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004338/hu man_med_002157.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Acesso em 08 de abril de 2018. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos antineoplásicos, anticorpos monoclonais, Código ATC: L01XC31. Mecanismo de ação O avelumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 (imunoglobulina humana G1) completamente humano que age contra o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1). O avelumabe se liga ao PD-L1 e bloqueia a sua interação com o receptor de morte programada 1 (PD-1) e o receptor B7.1. Isto remove os efeitos supressores de PD-L1 sobre as células T citotóxicas CD8+, o que resulta na restauração das respostas antitumorais de células T. O avelumabe também mostrou induzir a lise das células tumorais mediada por células natural killer (NK) através da citotoxidade celular dependente de anticorpo (ADCC) in vitro. Propriedades farmacocinéticas Distribuição É previsto que o avelumabe seja distribuído na circulação sistêmica e, em menor medida, no espaço extracelular. O volume de distribuição no estado de equilíbrio estacionário foi de 4,72 L. Consistente com uma distribuição extravascular limitada, o volume de distribuição de avelumabe no estado estacionário é pequeno. Como é de esperar com um anticorpo, o avelumabe não se liga às proteínas plasmáticas de maneira específica. Eliminação Com base em análise farmacocinética de uma população de 1.629 pacientes, o valor do clearance sistêmico total (CL) é 0,59 L/dia. Na análise suplementar, constatou-se que o CL de avelumabe decresceu ao longo do tempo: a maior mediana de redução máxima (% de coeficiente de variação [CV%]) do valor basal com diferentes tipos de tumor foi de aproximadamente 32,1% (CV 36,2%). Concentrações de estado estacionário de avelumabe foram alcançadas após aproximadamente 4 a 6 semanas (2 a 3 ciclos) de doses repetidas de 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e o acúmulo sistêmico foi de aproximadamente 1,25 vezes. A meia-vida de eliminação (t1/2) na dose recomendada é de 6,1 dias, com base na análise farmacocinética da população. Linearidade/não-linearidade A exposição ao avelumabe aumentou em proporção com a dose na faixa de 10 mg/kg a 20 mg/kg, a cada 2 semanas. Populações especiais Uma análise de farmacocinética de população não sugeriu diferenças no clearance sistêmico total de avelumabe com base na idade, gênero, etnia, status PD-L1, carga tumoral, insuficiência renal e insuficiência hepática leve ou moderada. O clearance sistêmico total aumenta com o peso corporal. A exposição no estado estacionário foi aproximadamente uniforme em uma ampla gama de pesos corporais (30 a 204 kg) para a dose normalizada por peso corporal. Insuficiência renal Nenhuma diferença clinicamente significativa no clearance do avelumabe foi encontrada entre pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular (GFR) de 60 a 89 mL/min, clearance de creatinina por Cockcroft-Gault [CrCL]) n=623), moderada (GFR de 30 a 59 mL/min, n=320) e pacientes com função renal normal (GFR ≥ 90 mL/min, n=671). O avelumabe ainda não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (GFR de 15 a 29 mL/min). Insuficiência hepática Nenhuma diferença clinicamente significativa no clearance do avelumabe foi encontrada entre pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ ao limite máximo do normal [ULN] e aspartato transaminase [AST] > o ULN ou bilirrubina entre 1 e 1,5 vezes o ULN, n = 217) e função hepática normal (bilirrubina e AST ≤ ao ULN, n=1388) em uma análise farmacocinética de população. A insuficiência hepática foi definida pelos critérios de disfunção hepática do National Cancer Institute (NCI). O avelumabe ainda não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina entre 1,5 e 3 vezes o ULN) ou grave (bilirrubina > 3 vezes o ULN. Dados de segurança pré-clínica Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida em macacos Cynomolgus, quando foram administradas por via intravenosa doses de 20, 60 ou 140 mg/kg, uma vez por semana durante 1 mês e 3 meses, seguindo-se um período de recuperação de 2 meses após o período de dosagem de 3 meses. Foi observado infiltrado perivascular de células mononucleares no cérebro e medula espinhal de macacos tratados com uma concentração de avelumabe ≥ 20 mg/kg por 3 meses. Embora não existisse uma relação dose-resposta clara, não se pode excluir que este achado esteja relacionado ao tratamento com avelumabe. Estudos de reprodução animal não foram realizados com avelumabe. Acredita-se que a via PD-1/PD-L1 está envolvida na manutenção da tolerância ao feto durante a gravidez. O bloqueio da sinalização PD-L1 foi mostrado como capaz de romper a tolerância ao feto em modelos murinos de gravidez, resultando em aumento da perda fetal. Estes resultados indicam um risco potencial de que a administração de avelumabe durante a gravidez possa causar danos ao feto, incluindo taxas aumentadas de aborto ou morte fetal. Não foram realizados estudos para avaliar o potencial do avelumabe quanto à carcinogenicidade ou genotoxicidade. Estudos de fertilidade não foram realizados com avelumabe. Nos estudos de toxicologia de dose repetida de 1 mês e 3 meses em macacos, não houve efeitos notáveis nos órgãos reprodutivos femininos. Muitos dos macacos machos usados nesses estudos eram sexualmente imaturos e, portanto, não podem ser feitas conclusões explícitas quanto aos efeitos nos órgãos reprodutores masculinos. 4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade ao avelumabe ou a qualquer dos excipientes. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Reações relacionadas à infusão Reações relacionadas à infusão, que podem ser graves, têm sido relatadas em pacientes que receberam avelumabe (ver “Reações adversas”). Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais clínicos e sintomas de reações relacionadas à infusão, incluindo pirexia, calafrios, rubores, hipotensão, dispneia, chiados no peito, dor nas costas, dor abdominal e urticária. Para reações relacionadas à infusão de graus 3 ou 4, a infusão deve ser interrompida e o avelumabe permanentemente descontinuado (ver “Posologia e modo de usar”). Para reações relacionadas à infusão de grau 1, a taxa de infusão deve ser desacelerada em 50% na infusão em curso. Para pacientes com reações relacionadas à infusão de grau 2, a infusão deve ser descontinuada temporariamente até que a reação regrida ao grau 1 ou se resolva. A infusão pode então ser retomada em uma taxa 50% mais lenta. (ver “Posologia e modo de usar”). Em caso de recorrência da reação relacionada à infusão de grau 1 ou grau 2, o paciente pode continuar a receber avelumabe com monitoramento cuidadoso, após a modificação adequada da taxa de infusão e pré-medicação com paracetamol e anti-histamínico (ver “Posologia e modo de usar”). Nos estudos clínicos, 98,6% (433/439) dos pacientes com reações relacionadas à infusão apresentaram uma primeira reação relacionada à infusão durante as 4 primeiras infusões, das quais 2,7% (12/439) foram de grau ≥ 3. No restante 1,4% (6/439) dos pacientes, as reações relacionadas à infusão ocorreram após as primeiras 4 infusões e todas foram de grau 1 ou 2. Reações adversas imunomediadas A maioria das reações adversas imunomediadas que ocorreram durante o tratamento com avelumabe foram reversíveis e controladas com a descontinuação temporária ou permanente de avelumabe, administração de corticosteroides e/ou cuidados de suporte. Para reações adversas imunomediadas suspeitas, deve ser realizada uma avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, o avelumabe deve ser suspenso e corticosteroides administrados. Caso corticosteroides sejam usados para tratar uma reação adversa, um período de retirada gradual de pelo menos 1 mês de duração deve ser iniciado após a melhora. Em pacientes, cujas reações adversas imunomediadas não puderam ser controladas com o uso de corticosteroides, pode ser considerada a administração de outros imunossupressores sistêmicos. Pneumonite imunomediada Ocorreu pneumonite imunomediada em pacientes tratados com avelumabe. Foi notificado um caso fatal em pacientes tratados com avelumabe (ver “Reações adversas”). Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de pneumonite imunomediada e outras causas além de pneumonite imunomediada devem ser descartadas. Suspeita de pneumonite deve ser confirmada com exame radiográfico de imagem. Corticosteroides devem ser administrados para eventos grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual de dose). O uso do avelumabe deve ser suspenso até a resolução de pneumonite imunomediada grau 2 e descontinuado permanentemente na pneumonite grau 3 , grau 4 ou de grau 2 recorrente (ver “Posologia e modo de usar”). Hepatite imunomediada Ocorreu hepatite imunomediada em pacientes tratados com avelumabe. Foram notificados dois casos fatais em pacientes tratados com avelumabe (ver “Reações adversas”). Pacientes devem ser monitorados quanto a alterações na função hepática e sintomas de hepatite imunomediada. Devem ser descartadas outras causas além da hepatite imumediada. Corticosteroides devem ser administrados para eventos de grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual da dose). O uso do avelumabe deve ser suspenso até a resolução de hepatite imunomediada grau 2 e descontinuado permanentemente na hepatite imunomediada grau ≥ 3 (ver “Posologia e modo de usar”). Colite imunomediada Colite imunomediada tem sido reportada em pacientes que receberam avelumabe (ver “Reações adversas”). Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de colite imunomediada e outras causas além de colite imunomediada devem ser descartadas. Corticosteroides devem ser administrados para eventos grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual da dose). O uso do avelumabe deve ser suspenso até a resolução de colite imunomediada grau 2 ou 3 e descontinuado permanentemente na colite imunomediada grau 4 ou grau 3 recorrente (ver “Posologia e modo de usar”). Endocrinopatias imunomediadas Distúrbios de tireoide imunomediados, insuficiência adrenal imunomediada e diabetes mellitus tipo 1 têm sido reportados em pacientes que receberam avelumabe (ver “Reações adversas”). Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais clínicos e sintomas de endocrinopatias. O uso do avelumabe deve ser suspenso até a resolução das endocrinopatias grau 3 ou 4 (ver “Posologia e modo de usar”). Distúrbios de tireoide (hipotireoidismo/hipertireoidismo) Distúrbios da tireoide podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento (ver “Reações adversas”). Pacientes devem ser monitorados quanto a alterações na função da tireoide (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e a sinais clínicos e sintomas de distúrbios da tireoide. O hipotireoidismo deve ser controlado com terapia de substituição e hipertireoidismo com medicamentos antitireoidianos, conforme for necessário. O avelumabe deve ser suspenso na ocorrência de distúrbios de tireoide grau 3 ou 4 (ver “Posologia e modo de usar”). Insuficiência adrenal Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais clínicos e sintomas de insuficiência adrenal durante e após o tratamento. Corticosteroides devem ser administrados (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona intravenosa ou dose oral equivalente) para insuficiência adrenal grau ≥ 3, seguida de uma redução gradual, até se chegar a uma dose igual ou inferior a 10 mg/dia. O avelumabe deve ser suspenso quando da ocorrência de insuficiência adrenal sintomática de grau 3 ou 4 (ver “Posologia e modo de usar”). Diabetes mellitus tipo 1 O avelumabe pode causar diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética (ver “Reações adversas”). Os pacientes devem ser monitorados quanto à hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. Iniciar tratamento com insulina para diabetes mellitus tipo 1. O avelumabe deve ser suspenso e anti-hiperglicêmicos administrados em pacientes com hiperglicemia de grau ≥ 3. O tratamento com avelumabe deve ser retomado quando o controle metabólico for alcançado com terapia de reposição com insulina. Nefrite e disfunção renal imunomediadas O avelumabe pode causar nefrite imunomediada (ver “Reações adversas”). Os pacientes devem ser monitorados quanto à presença de creatinina sérica elevada antes e periodicamente durante o tratamento. Deve-se administrar corticosteroides (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual do corticosteroide) para nefrite de grau ≥ 2. O avelumabe deve ser suspenso para nefrite de grau 2 ou 3 até resolução para ≤ grau 1, e permanentemente descontinuado para nefrite de grau 4. Outras reações adversas imunomediadas Foram reportadas outras reações adversas imunomediadas clinicamente importantes em menos de 1% dos pacientes: miocardite incluindo casos fatais, miosite, hipopituitarismo, uveíte e síndrome de Guillain-Barré (ver “Reações adversas”). Na suspeita de reações adversas imunomediadas, uma avaliação adequada deve ser realizada para confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, o avelumabe deve ser suspenso e corticosteroides administrados. O avelumabe deve ser reinstituído quando a reação adversa imunomediada retornar ao grau 1 ou inferior após a retirada gradual dos corticosteroides. O avelumabe deve ser descontinuado permanentemente no caso de recorrência de qualquer reação adversa imunomediada de grau 3 e para reações adversas imunomediadas de grau 4 (ver “Reações adversas”). Pacientes excluídos dos estudos clínicos Foram excluídos pacientes com metástase ativa do sistema nervoso central (SNC), histórico ou presença ativa de doença autoimune, histórico de outras malignidades nos últimos 5 anos, que sofreram transplante de órgãos, em condições exigindo terapia de supressão imunológica ou com infecção ativa por HIV, hepatite B ou C. Gravidez e lactação Mulheres com potencial para engravidar/contracepção Mulheres com potencial para engravidar recebendo avelumabe devem ser orientadas a evitar engravidar, devendo fazer uso de métodos eficazes de contracepção durante o tratamento com avelumabe e por pelo menos 1 mês após a última dose de avelumabe. Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização de avelumabe em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Não foram realizados estudos de reprodução animal com avelumabe. Contudo, em modelos murinos de gravidez, demonstrou-se que o bloqueio da sinalização PD-L1 interfere com a tolerância ao feto e resulta num aumento da perda fetal (ver “Dados de segurança préclínica”). Estes resultados indicam, com base no seu mecanismo de ação, que a administração de avelumabe durante a gravidez acarreta um risco potencial de lesão fetal, incluindo um aumento das taxas de aborto ou de nados-mortos. Sabe-se que as imunoglobulinas IgG1 humanas atravessam a barreira placentária. Consequentemente, o avelumabe tem potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Não se recomenda a utilização de avelumabe durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com avelumabe. Categoria de risco: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Lactação Desconhece-se se o avelumabe é excretado no leite humano. Uma vez que se sabe que os anticorpos podem ser secretados no leite humano, um risco para os recém-nascidos/lactentes não pode ser excluído. Mulheres lactantes devem ser alertadas para não amamentar durante o tratamento e por pelo menos 1 mês após a última dose, devido ao potencial de reações adversas graves nos bebês em amamentação. Fertilidade O efeito do avelumabe sobre a fertilidade masculina e feminina é desconhecido. Embora não tenham sido realizados estudos para avaliar o efeito do avelumabe sobre a fertilidade, não se verificaram efeitos notáveis nos órgãos reprodutores femininos em macacos, com base nos estudos de toxicidade de dose repetida de 1 mês e 3 meses (ver “Dados de segurança pré-clínica”). Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas O avelumabe apresenta influência insignificante sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. Foi reportado fadiga após a administração de avelumabe (ver “Reações adversas”). Os pacientes devem ser orientados a terem cuidado ao dirigir ou utilizar máquinas até terem certeza de que o avelumabe não os afetará de forma adversa. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nenhum estudo de interação foi conduzido com avelumabe. O avelumabe é metabolizado primariamente por vias catabólicas. Portanto, não se espera que o avelumabe apresente interações medicamentosas farmacocinéticas com outros fármacos. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Não congelar. Proteger da luz. Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Armazenamento da solução diluída: o produto não contém conservantes. Caso o avelumabe não seja aplicado na forma de infusão imediatamente, a solução diluída pode ser armazenada por até 24 horas entre 2ºC e 8ºC na geladeira. Caso seja refrigerada, permitir que a solução diluída chegue à temperatura ambiente antes da administração. Este tempo de estocagem inclui o armazenamento da solução de infusão na bolsa de infusão e a duração da infusão. Características do produto: Bavencio™ é uma solução estéril, límpida, incolor a levemente amarelada. Após a diluição, a solução permanece límpida, incolor e sem partículas visíveis. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no tratamento do câncer. Posologia A dose recomendada de Bavencio™ é de 10 mg/kg de peso corporal, administrada por via intravenosa ao longo de 60 minutos, a cada 2 semanas. A administração de Bavencio™ deve prosseguir de acordo com o cronograma recomendado até a progressão da doença ou toxicidade intolerável. Poderão continuar o tratamento os pacientes com progressão radiológica da doença não associada com deterioração clínica significativa, definida como ausência de sintomas novos ou agravados, sem alteração no estado de performance durante mais de duas semanas e sem necessidade de tratamento de resgate. Pré-medicação Os pacientes devem ser pré-medicados com um anti-histamínico e com paracetamol antes das primeiras 4 infusões de avelumabe. Se a quarta infusão for completada sem uma reação relacionada à infusão, a pré-medicação para doses subsequentes deve ser administrada a critério do médico. Modificações do tratamento Não se recomenda escalonamento ou redução da dose. Pode ser necessário adiar ou descontinuar a administração das doses com base na segurança e tolerabilidade individuais (ver Tabela 4). Orientações detalhadas para o controle de reações adversas imunomediadas estão descritas em “Advertências e precauções”. Tabela 4: Diretrizes para a suspensão ou descontinuação de Bavencio™ Reação adversa relacionada ao tratamento Gravidade* Modificação do tratamento Reações relacionadas à infusão Reação relacionada à infusão de grau 1 Diminuir em 50% a velocidade de infusão Reação relacionada à infusão de grau 2 Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1. Retomar a infusão a 50% da velocidade Reação relacionada à infusão de grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente Pneumonite Pneumonite de grau 2 Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1 Pneumonite de grau 3 ou 4 ou pneumonite de grau 2 recorrente Descontinuar permanentemente Hepatite Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) maior do que 3 e até 5 vezes o limite superior normal (ULN) ou bilirrubina total maior do que 1,5 e até 3 vezes o ULN Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1. AST ou ALT maior do que 5 vezes o ULN ou bilirrubina total maior do que 3 vezes o ULN Descontinuar permanentemente Colite Colite de grau 2 ou 3 ou diarreia Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1. Colite de grau 4 ou diarreia ou colite de grau 3 recorrente Descontinuar permanentemente Endocrinopatias (hipotireoidismo, hipertireoidismo, insuficiência adrenal, hiperglicemia) Grau 3 ou grau 4 Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1. Nefrite e disfunção renal Creatinina sérica maior do que 1,5 e até 6 vezes o ULN Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1. Creatinina sérica maior do que 6 vezes o ULN Descontinuar permanentemente Outras reações adversas imunomediadas (incluindo miocardite, miosite, hipopituitarismo, uveíte, síndrome de Guillain-Barré) Para qualquer uma das seguintes situações: • Sintomas ou sinais clínicos de grau 2 ou 3 de uma reação adversa imunomediada não descrita acima Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1. Para qualquer uma das seguintes situações: • Reação adversa de grau 4 ou de risco de vida (excluindo endocrinopatias controladas com terapia de reposição hormonal) • Reação adversa imunomediada de grau 3 recorrente • Necessidade de administração de prednisona 10 mg/dia ou mais ou equivalente por mais de 12 semanas • Reações adversas imunomediadas de grau 2 ou 3 persistentes durando 12 semanas ou mais Descontinuar permanentemente *A toxicidade foi classificada de acordo com a versão 4.0 dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.4.03). Populações especiais Idosos Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos (≥ 65 anos) (ver “Resultados de eficácia” e “Propriedades farmacocinéticas”). População pediátrica A segurança e a eficácia de Bavencio™ em crianças e adolescentes menores de 18 anos não foram estabelecidas. Insuficiência renal Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada (ver “Propriedades farmacocinética”). Não há dados suficientes para recomendação de dose em pacientes com insuficiência renal grave. Insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve (ver “Propriedades farmacocinética”). Não há dados suficientes para recomendação de dose em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave. Modo de administração Bavencio™ deve ser administrado somente como infusão intravenosa. Não deve ser administrado como uma injeção intravenosa rápida ou bolus. Bavencio™ deve ser diluído com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%). Deve ser administrado ao longo de 60 minutos como infusão intravenosa usando um filtro estéril de 0,2 micrômetros, em linha ou adicionado ao equipo, não pirogênico e com baixa ligação proteica. Precauções especiais de descarte e manuseio Bavencio™ é compatível com bolsas de infusão de polietileno, polipropileno e de acetato de vinil-etileno, frascos de vidro, conjuntos de infusão de cloreto de polivinila e filtros in-line com membranas de polietersulfona com poros de 0,2 micrômetros. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Instruções para manuseio Use técnicas assépticas para preparar a solução para infusão. Inspecione visualmente o frasco para ver se há partículas ou descoloração. Bavencio™ é uma solução estéril, límpida, incolor a levemente amarelada. Descarte o frasco caso a solução esteja turva, descolorida ou contendo partículas. Deve ser utilizada uma bolsa de infusão de tamanho adequado (de preferência 250 mL) contendo solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%). Retire o volume necessário de Bavencio™ do(s) frasco(s) e transfira-o para a bolsa de infusão. Descarte frascos parcialmente usados ou vazios. Misture a solução diluída inclinando suavemente a bolsa de infusão de modo a evitar formação de espuma ou o cisalhamento excessivo da solução. Inspecione a solução para garantir que está límpida, incolor e livre de partículas visíveis. Use a solução imediatamente após o preparo. Não administre conjuntamente outros medicamentos pela mesma via intravenosa. Administre a solução para infusão utilizando um filtro em linha ou um filtro adicional, estéril, apirogênico, com baixa ligação às proteínas, de 0,2 micrómetros, como descrito em “Posologia”. Após a administração de Bavencio™, a linha deve ser irrigada com uma solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%). 9. REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança O avelumabe é mais frequentemente associado a reações adversas imunomediadas. A maioria destas, incluindo reações graves, resolveu-se após o início de terapêutica médica apropriada ou com a retirada de avelumabe (ver “Descrição das reações adversas selecionadas”, abaixo). A segurança do avelumabe foi avaliada, em estudos clínicos, em 1.738 pacientes com tumores sólidos, incluindo MCC metastático, recebendo 10 mg/kg de avelumabe a cada 2 semanas. Nesta população de pacientes, as reações adversas mais frequentes com avelumabe foram: fadiga (32,4%), náuseas (25,1%), diarreia (18,9%), diminuição do apetite (18,4%), constipação (18,4%), reações relacionadas à infusão (17,1%), diminuição do peso (16,6%) e vômito (16,2%). As reações adversas grau ≥3 mais frequentes foram anemia (6,0%), dispneia (3,9%) e dor abdominal (3,0%). As reações adversas graves foram as reações adversas imunomediadas e a reação relacionada à infusão (ver “Advertências e precauções”). Tabela de reações adversas São apresentadas na Tabela 5 as reações adversas relatadas para 88 pacientes com MCC metastático tratados com avelumabe 10 mg/kg e as reações adversas relatadas em 1.650 pacientes em um estudo de fase I com outros tumores sólidos. Estas reações são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100, < 1/10), incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Tabela 5: Reações adversas em pacientes tratados com avelumabe no estudo clínico EMR100070-003 e reações adversas de um estudo de fase I (EMR100070-001) em outros tumores sólidos. Frequência Reações adversas ao medicamento Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comuns Anemia Comuns Linfopenia Incomuns Trombocitopenia, eosinofilia§ Distúrbios do sistema imune Incomuns Hipersensibilidade medicamentosa, reação de hipersensibilidade anafilática, hipersensibilidade de Tipo I Distúrbios endócrinos Comuns Hipotiroidismo* Incomuns Insuficiência adrenal*, hipertiroidismo*, tiroidite*, tiroidite autoimune*, insuficiência adrenocortical aguda*, hipotiroidismo autoimune*, hipopituitarismo* Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comuns Diminuição do apetite Incomuns Diabetes mellitus*, diabetes mellitus Tipo 1* Distúrbios do sistema nervoso Comuns Cefaleia, tonturas, neuropatia periférica Incomuns Síndrome de Guillain-Barré* Distúrbios oculares Incomuns Uveíte* Distúrbios cardíacos Raros Miocardite* Distúrbios vasculares Comuns Hipertensão, hipotensão Incomuns Rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Muito comuns Tosse, dispneia Comuns Pneumonite* Distúrbios gastrointestinais Muito comuns Náusea, diarreia, constipação, vômito, dor abdominal Comuns Boca seca Incomuns Colite*, colite autoimune*, enterocolite*, íleo Distúrbios hepatobiliares Incomuns Hepatite autoimune*, insuficiência hepática aguda*, insuficiência hepática*, hepatite* Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Comuns Erupção cutânea*, prurido*, erupção cutânea maculopapular*, pele seca Incomuns Erupção cutânea pruriginosa*, eritema*, erupção cutânea generalizada*, psoríase*, erupção cutânea eritematosa*, erupção cutânea macular*, erupção cutânea papular*, dermatite esfoliativa*, eritema multiforme*, penfigoide*, prurido generalizado*, eczema, dermatite Distúrbios musculosqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comuns Dor nas costas, artralgia Comuns Mialgia Incomuns Miosite* Distúrbios renais e urinários Incomuns Nefrite túbulo-intersticial* Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comuns Fadiga, pirexia, edema periférico Comuns Astenia, calafrios, doença semelhante a gripe Incomuns Síndrome de resposta inflamatória sistêmica* Exames complementares de diagnóstico Muito comuns Diminuição do peso Comuns Aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da fosfatase alcalina, aumento da amilase, aumento da lipase, aumento da creatinina sanguínea Incomuns Aumento da alanina aminotransferase (ALT)*, aumento da aspartato aminotransferase (AST)*, aumento da creatina fosfoquinase sérica*, aumento das transaminases* Ferimentos, intoxicações e complicações de procedimentos Muito comuns Reação relacionada à infusão * Reação adversa imunomediada com base em revisão médica § Reação observada apenas no estudo EMR100070-003 (parte B) após o corte dos dados da análise agrupada e, então, a frequência foi estimada Descrição de reações adversas selecionadas Os dados referentes às seguintes reações adversas imunomediadas baseiam-se em 1.650 pacientes no estudo de fase I EMR100070-001 com outros tumores sólidos e em 88 pacientes no estudo EMR100070-003 tratados com avelumabe (ver “Resultados de eficácia”). As instruções para controle dessas reações adversas são descritas na seção “Advertências e precauções”. Pneumonite imunomediada Nos estudos clínicos, 1,2% (21/1.738) dos pacientes desenvolveram pneumonite imunomediada. Dentre esses pacientes, 1 (0,1%) foi a óbito, 1 paciente (0,1%) apresentou grau 4, e 5 pacientes (0,3%) apresentaram grau 3 de pneumonite imunomediada. O tempo mediano para o surgimento de pneumonite imunomediada foi de 2,5 meses (intervalo: 3 dias a 11 meses). A duração mediana foi de 7 semanas (intervalo: 4 dias a mais de 4 meses). O avelumabe foi descontinuado em 0,3% (6/1.738) dos pacientes devido à pneumonite imunomediada. Todos os 21 pacientes com pneumonite imunomediada foram tratados com corticosteroides, e 17 (81%) dos 21 pacientes foram tratados com altas doses de corticosteroides por um período mediano de 8 dias (intervalo: 1 dia a 2,3 meses). A pneumonite imunomediada foi resolvida em 12 dos 21 pacientes (57%) no momento do corte de dados. Hepatite imunomediada Nos estudos clínicos, 0,9% (16/1.738) dos pacientes desenvolveram hepatite imunomediada. Dentre esses pacientes, 2 (0,1%) foram a óbito e 11 pacientes (0,6%) apresentaram grau 3 de hepatite imunomediada. O tempo mediano para o desenvolvimento de hepatite imunomediada foi de 3,2 meses (intervalo: 1 semana a 15 meses). A duração mediana foi de 2,5 meses (intervalo: 1 dia a mais de 7,4 meses). O avelumabe foi descontinuado em 0,5% (9/1.738) dos pacientes devido à hepatite imunomediada. Todos os 16 pacientes com hepatite imunomediada foram tratados com corticosteroides, sendo que 15 (94%) dos pacientes receberam altas doses de corticosteroides por um período mediano de 14 dias (intervalo: 1 dia a 2,5 meses). A hepatite imunomediada foi resolvida em 9 dos 16 pacientes (56%) no momento do corte de dados. Colite imunomediada Nos estudos clínicos, 1,5% (26/1.738) dos pacientes desenvolveram colite imunomediada. Dentre esses pacientes, 7 (0,4%) apresentaram grau 3 de colite imunomediada. O tempo mediano para o surgimento de colite imunomediada foi de 2,1 meses (intervalo: 2 dias a 11 meses). A duração mediana foi de 6 semanas (intervalo: 1 dia a mais de 14 meses). O avelumabe foi descontinuado em 0,5% (9/1.738) dos pacientes devido à colite imunomediada e todos os 26 pacientes com colite imunomediada foram tratados com corticosteroides, sendo que 15 dos 26 pacientes (58%) dos pacientes receberam altas doses de corticosteroides por um período mediano de 19 dias (intervalo: 1 dia a 2,3 meses). A colite imunomediada foi resolvida em 18 dos 26 pacientes (70%) no momento do corte de dados. Endocrinopatias imunomediadas Distúrbios de tireoide Nos estudos clínicos, 6% (98/1.738) dos pacientes desenvolveram distúrbios da tireoide imunomediados, dos quais 90 (5%) apresentaram hipotireoidismo, 7 (0,4%) hipertireoidismo e 4 (0,2%) tireoidite. Dentre esses pacientes, 3 (0,2%) apresentaram grau 3 de distúrbios da tireoide imunomediados. O tempo mediano para o desenvolvimento dos distúrbios da tireoide imunomediados foi de 2,8 meses (intervalo: 2 semanas a 13 meses). A duração mediana não foi estimável (intervalo: 1 dia até mais de 26 meses). O avelumabe foi descontinuado em 0,1% (2/1.738) dos pacientes devido a distúrbios da tireoide imunomediados. Distúrbios da tireoide foram resolvidos em 7 dos 98 pacientes (7%) no momento do corte de dados. Insuficiência adrenal Nos estudos clínicos, 0,5% (8/1.738) dos pacientes desenvolveram insuficiência adrenal imunomediada. Dentre esses pacientes, 1 (0,1%) apresentou grau 3. O tempo mediano para o surgimento da insuficiência adrenal imunomediada foi de 2,5 meses (intervalo: 1 dia a 8 meses). A duração mediana não foi estimável (intervalo: 2 dias até mais de 6 meses). O avelumabe foi descontinuado em 0,1% (2/1.738) dos pacientes devido à insuficiência adrenal imunomediada e todos os 8 pacientes com insuficiência adrenal imunomediada foram tratados com corticosteroides, sendo que 4 dos 8 pacientes (50%) dos pacientes receberam altas doses sistêmicas de corticosteroides (≥ 40 mg de prednisona ou equivalente), seguida de uma redução gradual da dosagem por um período mediano de 1 dia (intervalo: 1 dia a 24 dias). A insuficiência adrenal imunomediada foi resolvida em 1 paciente sob tratamento corticosteroide no momento do corte de dados. A diabetes mellitus Tipo 1 sem etiologia alternativa ocorreu em 0,1% (2/1.738) dos doentes, incluindo duas reações de Grau 3 que causaram a descontinuação permanente do avelumabe. Diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus tipo 1 sem uma etiologia alternativa ocorreu em 0,1% (2/1.738) dos pacientes, incluindo duas reações de grau 3 que levaram à descontinuação permanente do avelumabe. Nefrite imunomediada e disfunção renal Nefrite imunomediada levando à descontinuação permanente do avelumabe ocorreu em 0,1% (1/1.738) dos pacientes que receberam avelumabe. Imunogenicidade Dos 1.738 pacientes tratados com 10 mg/kg de avelumabe por infusão intravenosa, em intervalos de 2 semanas, 1.627 foram avaliáveis para anticorpos antidroga emergentes do tratamento (ADA) e 96 (5,9%) testaram positivo. Em pacientes com resultado positivo para ADA poderá haver um risco acrescido de reações relacionadas com a infusão (cerca de 40% e de 25%, respectivamente em pacientes sempre positivos para ADA e pacientes nunca positivos para ADA). Com base nos dados disponíveis, incluindo a baixa incidência de imunogenicidade, o impacto dos ADA na farmacocinética, eficácia e segurança é incerto, enquanto que o impacto dos anticorpos neutralizantes (nAb) é desconhecido. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas por meio do Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – Notivisa (http://portal.anvisa.gov.br/notivisa). Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Superdose foi reportada em três pacientes, com 5% a 10% acima da dose recomendada de avelumabe. Os pacientes não apresentaram sintomas, não necessitaram de qualquer tratamento para a superdose e prosseguiram na terapia com avelumabe. Em caso de superdose, os pacientes devem ser cuidadosamente acompanhados quanto a sinais ou sintomas de reações adversas. O tratamento é direcionado ao controle dos sintomas. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAIS MS 1.0089.0403 Farmacêutico Responsável: Alexandre Canellas de Souza - CRF-RJ nº 23277 Fabricado por: Merck Serono S.A Aubonne – Suíça Embalado por: Embalado por: Ares Trading Uruguay S.A Montevidéu - Uruguai Importado por: MERCK S.A. CNPJ 33.069.212/0001-84 Estrada dos Bandeirantes, 1099 Rio de Janeiro – RJ CEP 22710-571 Indústria Brasileira Venda sob prescrição médica Uso restrito a hospitais Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 04/06/2018
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