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Referência Taxol (bristol) Apresentação de Paclitaxel TAXOL (Paclitaxel PCF) concentrado para injeção, é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola de 5 mL ou 16,7 mL ou 50 mL contém 30 mg, 100 mg ou 300 mg de Paclitaxel PCF, Paclitaxel - Indicações Carcinoma de Ovário - Terapia de primeira linha em combinação com um composto de platina para o tratamento do carcinoma avançado de ovário. - Terapia de segunda linha para o tratamento do carcinoma avançado de ovário. Câncer de Mama - Tratamento adjuvante do câncer de mama linfonado positivo, administrado em seqüência a uma terapia padrão combinada. - Tratamento de primeira linha após recidiva da doença dentro de 6 meses de terapia adjuvante. Aterapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicada. - Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama, em combinação com trastuzumab, em pacientes com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado por imunohistoquímica. - Terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática. A terapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicada. Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão - Tratamento de primeira linha em combinação com um composto de platina ou como agente único para o tratamento do câncer de não-pequenas células do pulmão em pacientes que não são candidatos a cirurgia e/ou radioterapia com potencial de cura. Sarcoma de Kaposi - Tratamento de segunda linha no sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS. Contra-indicações de Paclitaxel TAXOL (Paclitaxel PCF) é contra-indicado em pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade ao Paclitaxel PCF ou ao óleo de rícino polioxietilado. TAXOL(Paclitaxel PCF) não deve ser administrado em pacientes com tumores sólidos que apresentem neutropenia basal < 1.500 células/mm3 ou pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS com neutropenia basal ou subseqüente < 1.000 células/mm3 (vide POSOLOGIA). Advertências TAXOL (Paclitaxel PCF) deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. TAXOL (Paclitaxel PCF) deve ser administrado como infusão após diluição. Os pacientes devem ser tratados com corticosteróides, anti-histamínicos e antagonistas H2 antes da administração de TAXOL (Paclitaxel PCF) (vide POSOLOGIA). Anafilaxia e Reações Graves de Hipersensibilidade Caracterizadas por dispnéia requerendo broncodilatadores, hipotensão necessitando de tratamento, angioedema ou urticária generalizada, ocorreram em aproximadamente 2% dos pacientes tratados com TAXOL (Paclitaxel PCF). Estas reações são provavelmente mediadas por histamina. Raras reações fatais ocorreram em alguns pacientes, apesar do pré-tratamento. Todos os pacientes devem ser pré-tratados com corticosteróides, difenidramina e antagonistas H2 (vide POSOLOGIA). Em caso de reação de hipersensibilidade grave, a infusão de TAXOL (Paclitaxel PCF) deve ser descontinuada imediatamente e o paciente não deve ser submetido a novas infusões (vide REAÇÕES ADVERSAS ). Mielodepressão A depressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é dependente da dose e do esquema posológico e é a principal toxicidade dose-limitante dentro de um regime terapêutico. A monitorização freqüente do hemograma deve ser instituída durante o tratamento com TAXOL . TAXOL (Paclitaxel PCF) não deve ser administrado a pacientes com contagem basal de neutrófilos < 1.500 células/mm3 (< 1.000 células/mm3 para pacientes com sarcoma de Kaposi ). Em caso de neutropenia grave (< 500 células/mm3) durante um ciclo de tratamento com o medicamento, recomenda-se uma redução de 20% da dose em ciclos subseqüentes (vide REAÇÕES ADVERSAS e POSOLOGIA). TAXOL (Paclitaxel PCF) deverá ser administrado antes do composto de platina quando este for dado em combinação com um composto de platina (vide Precauções). Anormalidades Graves de Condução Cardíaca Foram documentadas em < 1% dos pacientes durante a terapia com TAXOL (Paclitaxel PCF). Se o paciente desenvolver anormalidades significativas de condução durante a administração de TAXOL (Paclitaxel PCF), deverá ser instituída terapia apropriada, e a monitorização eletrocardiográfica contínua deverá ser realizada durante terapia subseqüente com TAXOL (Paclitaxel PCF) (vide REAÇÕES ADVERSAS) Reações de Hipersensibilidade Reações de hipersensibilidade menores, como rubor, reações cutâneas, taquicardia, dispnéia e hipotensão não necessitando de tratamento não requerem a interrupção da terapia. Cardiovasculares Foram observados casos de hipotensão, hipertensão e bradicardia durante a administração de TAXOL (Paclitaxel PCF). Os pacientes geralmente permanecem assintomáticos e não requerem tratamento. Em casos graves, pode ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de TAXOL (Paclitaxel PCF) a critério médico. Recomenda-se a monitorização freqüente dos sinais vitais, particularmente durante a primeira hora de infusão. Amonitorização eletrocardiográfica contínua não é necessária, exceto para os pacientes com distúrbios sérios de condução. Quando TAXOL for utilizado em combinação com trastuzumab para tratamento de câncer de mama metastático, é recomendado monitoramento da função cardíaca. (vide Advertências e REAÇÕES ADVERSAS). Sistema Nervoso Aocorrência de neuropatia periférica é freqüente, mas normalmente não é grave. Recomenda-se uma redução da dose de 20% nos ciclos subseqüentes de TAXOL (Paclitaxel PCF) nos casos de neutropenia grave (vide POSOLOGIAe REAÇÕES ADVERSAS). TAXOL (Paclitaxel PCF) contém álcool desidratado. Devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no SNC e seus outros efeitos, em todos os pacientes. Crianças podem ser mais sensíveis aos efeitos do álcool que os adultos (vide Uso pediátrico). Insuficiência Hepática Pacientes com insuficiência hepática podem apresentar risco de toxicidade aumentado, particularmente mielossupressão graus IIIIV. O ajuste de dose é recomendado. Os pacientes devem ser bem monitorados quanto ao desenvolvimento de mielossupressão profunda. Uso na gravidez de Paclitaxel TAXOL (Paclitaxel PCF) poderá causar danos fetais quando administrado a gestantes. O fármaco mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos, além de diminuir a fertilidade em ratos. Não existem estudos em mulheres grávidas. Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez durante a terapia com o Paclitaxel PCF. Se TAXOL (Paclitaxel PCF) for utilizado durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a paciente deverá ser informada sobre o potencial de dano ao feto. Categoria de risco na gravidez: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Lactação Não se sabe se o Paclitaxel PCF é excretado no leite humano. Recomenda-se descontinuar a amamentação enquanto durar a terapia com TAXOL (Paclitaxel PCF). Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade O potencial carcinogênico do produto não foi estudado. Demonstrou-se que TAXOL (Paclitaxel PCF) é clastogênico in vitro (aberrações cromossômicas em linfócitos humanos) e in vivo (teste de micronúcleo em camundongos). TAXOL(Paclitaxel PCF) não foi mutagênico no teste de AMES ou no teste de mutação genética CHO/HGPRT. Ocorreu redução da fertilidade e do número de implantações e fetos vivos em ratos que receberam TAXOL (Paclitaxel PCF). O produto mostrou-se embriotóxico e fetotóxico em coelhos que receberam a droga durante a organogênese. Interações medicamentosas de Paclitaxel Cisplatina Em estudos clínicos combinados, a mielodepressão foi mais acentuada e o clearance do Paclitaxel PCF foi reduzido em cerca de 33% quando se administrou TAXOL (Paclitaxel PCF) após a cisplatina, comparativamente a TAXOL (Paclitaxel PCF) administrado antes da cisplatina. Substratos, Indutores, Inibidores do Citocromo P450 2C8 e 3A4 O metabolismo de TAXOL (Paclitaxel PCF) é catalisado pelo citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4. Deve-se ter cuidado quando da administração de TAXOL (Paclitaxel PCF) concomitantemente com substratos, indutores ou inibidores conhecidos do citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4. Doxorrubicina Efeitos relacionados a administração sequencial, caracterizados por episódios mais acentuados de neutropenia e estomatite foram observados com o uso combinado de TAXOL (Paclitaxel PCF) e doxorrubicina quando se administrou TAXOL (Paclitaxel PCF) antes da doxorrubicina e por períodos de infusão mais longos dos que os recomendados. Os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e de seu metabólito ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando TAXOL e doxorrubicina são utilizados em combinação. Entretanto, dados de um estudo utilizando doxorrubicina in bolus e infusão de TAXOL por 3 horas não mostraram efeitos seqüenciais nos padrões de toxicidade. Reações adversas / Efeitos colaterais de Paclitaxel De um modo geral, a freqüência e a gravidade dos eventos adversos são similares entre os pacientes que receberam TAXOL (Paclitaxel PCF) para o tratamento de ovário, mama, câncer de não-pequenas células de pulmão ou sarcoma de Kaposi. Análise Agrupada dos Eventos Adversos Ocorridos em Estudos com o Agente Único Os dados apresentados na tabela a seguir são baseados na experiência com 812 pacientes (493 portadoras de carcinoma de ovário e 319 portadoras de câncer de mama) incluídas em 10 estudos clínicos, que receberam TAXOL como agente único. 275 pacientes foram tratadas em 8 estudos de FASE II com doses de TAXOL variando de 135 a 300 mg/m2 administrado por 24 horas (em 4 desses estudos, G-CSF foi administrado como suporte hematopoiético). 301 pacientes foram tratadas em um estudo randomizado de FASE III em carcinoma de ovário, que comparou duas doses (135 ou 175 mg/m2) e dois esquemas (3 ou 24 horas) de TAXOL. 236 pacientes com câncer de mama receberam TAXOL (135 ou 175 mg/m2) administrado por 3 horas em um estudo controlado. Tabela 10 - RESUMO DOS EVENTOS ADVERSOSa E PACIENTES COM TUMORES SÓLIDOS TRATADOS COM TAXOL (Paclitaxel PCF) COMO AGENTE ÚNICO 135 - 300 mg/m2 3 ou 24 horas Porcentagem de Pacientes (n =812) • Medula Óssea - Neutropenia < 2.000 /mm3 90 < 500 /mm3 52 - Leucopenia < 4.000 /mm3 90 < 1.000 /mm3 17 - Trombocitopenia < 100.000 /mm3 20 < 50.000 /mm3 7 - Anemia < 11 g/dL 78 < 8 g/dL 16 - Infecções 30 - Hemorragia 14 - Transfusões de eritrócitos 25 - Transfusões de plaquetas 2 • Reações de Hipersensibilidade b - Todos os tipos 41 - Graves 2 • Cardiovasculares - Bradicardia c (n=537) 3 - Hipotensão c (n=532) 12 - Eventos cardiovasculares significativos 1 • Alterações no ECG - Total de pacientes 23 - Em pacientes com traçado basal normal (n=559) 14 • Neuropatia Periférica - Qualquer sintoma 60 - Sintomas graves 3 • Mialgia/Artralgia - Qualquer sintoma 60 - Sintomas graves 8 • Gastrintestinais - Náuseas e vômitos 52 - Diarréia 38 - Mucosite 31 • Alopecia 87 • Hepáticos (pacientes com valores basais normais e dados incluídos no estudo) - Elevação da bilirrubina (n=765) 7 - Elevação da fosfatase alcalina (n=575) 22 - Elevação da AST (TGO) (n=591) 19 • Reações no Local da Injeção 13 a Baseado na análise do pior ciclo. b Todos os pacientes receberam pré-medicação. c Durante as primeiras 3 horas de infusão. Eventos graves são definidos como de toxicidade, no mínimo, de Grau III. Terapia combinada de primeira linha em câncer metastático de mama Aeficácia e segurança de TAXOL na terapia combinada de primeira linha em câncer metastático de mama foi avaliada em um importante estudo de fase III, randomizado, controlado e aberto, em que 91 pacientes receberam TAXOL em combinação com trastuzumab em infusão de três horas e 95 pacientes receberam apenas TAXOL. Os seguintes eventos foram relatados com mais freqüência com a combinação TAXOL/ trastuzumab do que com TAXOL como agente único: febre (47% vs. 23%); infecção (46% vs. 27%); diarréia (45% vs. 30%); calafrios (42% vs. 4%); tosse (42% vs. 22%); erupção cutânea (39% vs. 18%); artralgia (37% vs. 21%); insônia (25% vs. 13%); rinite (22% vs. 5%); sinusite (21% vs. 7%); epistaxe (18% vs. 4%); dano acidental (13% vs. 3%); herpes simples (12% vs. 3%); taquicardia (12% vs. 4%); acne (11% vs. 3%); hipertonia (11% vs. 3%); falência cardíaca (8% vs. 1%) e reação no local da injeção (7% vs. 1%). Algumas destas diferenças de freqüência podem ser devido ao aumento do número e duração dos tratamentos com combinação de TAXOL/ trastuzumab versus TAXOL como agente único. Eventos graves foram relatados em taxas similares para TAXOL/ trastuzumab e TAXOL como agente único. Sarcoma de Kaposi (SK) A tabela a seguir apresenta a freqüência de eventos adversos importantes observados em 85 pacientes com SK tratados com dois diferentes regimes de TAXOL (Paclitaxel PCF) como agente único. Tabela 11 - FREQÜÊNCIAa DE EVENTOS ADVERSOS IMPORTANTES* NOS ESTUDOS DO SARCOMA DE KAPOSI RELACIONADO À AIDS Porcentagem de Pacientes Estudo CA139-174 Estudo CA139-281 135/3b/3 semanas 100/3b/2 semanas (n=29) (n=56) • Medula Óssea - Neutropenia < 2.000/mm3 100 95 < 500/mm3 76 35 - Trombocitopenia < 100.000/mm3 52 27 < 50.000/mm3 17 5 - Anemia < 11 g/dL 86 73 < 8 g/dL 34 25 Neutropenia febril 55 9 • Infecções Oportunistas - Qualquer infecção 76 54 - Citomegalovírus 45 27 - Herpes simples 38 11 - Pneumocystis carinii 14 21 - M. avium intracellularis 24 4 - Candidíase esofágica 7 9 - Criptosporidiose 7 7 - Meningite criptocócica 3 2 - Leucoencefalopatia -- 2 • Reações de Hipersensibilidade c - Todos os tipos 14 9 • Cardiovasculares - Hipotensão 17 9 - Bradicardia 3 --- • Neuropatia periférica - Qualquer sintoma 79 46 - Sintomas graves 10 2 • Mialgia/Artralgia - Qualquer sintoma 93 48 - Sintomas graves 14 16 • Gastrintestinais - Náuseas e vômitos 69 70 - Diarréia 90 73 - Mucosite 45 20 • Renais (elevação da creatinina) - Qualquer sintoma 34 18 - Sintomas graves 7 5 • Descontinuação por Toxicidade à Droga 7 16 a Baseada na análise do pior ciclo. b Dose de TAXOL em mg/m2/infusão em horas. c Todos os pacientes receberam pré-medicação. Eventos graves são definidos como de toxicidade, no mínimo, de Grau III. * Clinicamente importantes ou possivelmente relacionados. Experiências Adversas por Sistema Corpóreo A freqüência e a gravidade de eventos adversos geralmente são similares para todos os pacientes que recebem TAXOL (Paclitaxel PCF). Entretanto, pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem sofrer com maior freqüência e gravidade toxicidade hematológica, infecções e neutropenia febril. Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e de cuidados de suporte. (continua na bula original) Paclitaxel - Posologia Todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de TAXOL(Paclitaxel PCF) para reduzir o risco da ocorrência de reações graves de hipersensibilidade. Esta pré-medicação corresponde a 20 mg por via oral de dexametasona (ou equivalente), utilizados aproximadamente 12 e 6 horas antes da administração do Paclitaxel; 50 mg de difenidramina (ou seu equivalente) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de TAXOL (Paclitaxel PCF) e cimetidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de TAXOL Paclitaxel PCF). Carcinoma de Ovário Terapia combinada: Para pacientes que não receberam tratamento anterior, o regime posológico recomendado a cada 3 semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m2 de TAXOL (Paclitaxel PCF) por 3 horas, seguida pela administração de um composto de platina. Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de TAXOL pode também ser a administração intravenosa de uma dose de 135 mg/m2 por 24 horas, seguida por um composto de platina, a cada 3 semanas. Monoterapia: Em pacientes anteriormente tratadas com quimioterapia, o esquema recomendado corresponde a 175 mg/m2 de TAXOL administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. Câncer de Mama Terapia adjuvante: 175 mg/m2 de TAXOL administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas por 4 ciclos em seqüência à terapia-padrão combinada. Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva dentro de um período de 6 meses da terapia adjuvante: 175 mg/m2 de TAXOL administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama: em combinação com trastuzumab, a dose recomendada de TAXOL é 175 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, com um intervalo de três semanas entre os ciclos. A infusão de TAXOL deve ser iniciada no dia seguinte da primeira dose de trastuzumab ou imediatamente após as doses subseqüentes de trastuzumab, caso a dose precedente de trastuzumab tenha sido bem tolerada. Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática: 175 mg/m2 de TAXOL administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. Câncer de Não-Pequenas Células de Pulmão Terapia combinada: Para pacientes não tratados anteriormente, a dose de TAXOL recomendada é de 175 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, seguida por um composto de platina, com 3 semanas de intervalo entre as doses. Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de TAXOL pode ser a administração intravenosa de 135 mg/m2 por 24 horas, seguida por um composto de platina, com intervalo de 3 semanas entre as doses. Monoterapia: TAXOL 175 – 225 mg/m2 administrado intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. TAXOL (Paclitaxel PCF) não deve ser administrado a pacientes com tumores sólidos até que a contagem de neutrófilos seja de, pelo menos, 1500 células/mm3 e a de plaquetas, 100.000 células/mm3. Pacientes que tiveram neutropenia grave (menor que 500 células/mm3) ou neuropatia periférica grave devem ser submetidos a doses reduzidas em 20% nos ciclos subseqüentes. A incidência de neurotoxicidade e a gravidade da neutropenia aumentam com a dose dentro de um regime. Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS Terapia de segunda linha: A dose de TAXOL recomendada é de 135 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 3 semanas entre os ciclos, ou 100 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 2 semanas entre os ciclos (intensidade da dose 45 – 50 mg/m2/semana). Com base na imunodepressão observada em pacientes com infecção avançada pelo HIV, as seguintes modificações são recomendadas nestes pacientes: 1. A dose de dexametasona, uma das três drogas da pré-medicação, deve ser reduzida para 10 mg por via oral. 2. O tratamento com TAXOL só poderá ser iniciado ou repetido se a contagem de neutrófilos for de, no mínimo, 1.000 células/mm3 3. A dose de TAXOL nos ciclos subseqüentes deve ser reduzida em 20% para os pacientes com neutropenia grave (< 500 células/mm3 durante 1 semana ou mais) 4. Concomitantemente, o fator de crescimento hemopoiético (G-CSF) deve ser iniciado conforme indicado clinicamente. TAXOL também pode ser administrado em uma dose de 80 mg/m2 semanalmente para tratamento de câncer de ovário, câncer de mama e sarcoma de kaposi, como terapia de segunda linha, levando-se sempre em conta que todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de TAXOL. Esta posologia parece estar associada a uma menor mielotoxicidade com eficácia terapêutica similar à administração a cada 21 dias. Superdosagem Não existe antídoto conhecido que possa ser utilizado em caso de superdose. As complicações principais de uma superdose consistem em depressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. A superdosagem em pacientes pediátricos pode estar associada com a toxicidade aguda ao etanol (ver Uso Pediátrico). Características farmacológicas CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS TAXOL contém Paclitaxel PCF, substância que possui atividade antitumoral. TAXOL é obtido mediante processo de fermentação biossintética natural, ou seja, fermentação de células vegetais (Plant Cell Fermentation – PCF), uma tecnologia exclusiva da Bristol-Myers Squibb que permite células vegetais crescerem naturalmente e realizarem seus processos biossintéticos dentro de um ambiente de fermentação definido e controlado. TAXOL (Paclitaxel PCF) concentrado para injeção é uma solução não-aquosa pronta que deve ser diluída em um fluido parenteral adequado antes de ser infundida por via intravenosa. Mecanismo de ação O Paclitaxel PCF é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O Paclitaxel PCF também induz a formação anormal ou feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose. Farmacocinética humana A farmacocinética do Paclitaxel PCF foi avaliada em uma série de doses, até 300 mg/m2, e esquemas de infusão, variando de 3 a 24 horas e demonstrou ser não-linear e saturável com um aumento desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima (Cmáx) e área sob a curva (AUC) com o aumento da dose, acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do clearance corpóreo total. Após a administração intravenosa, o Paclitaxel PCF mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento do Paclitaxel PCF do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m2 administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o clearence corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 L/h/m2. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 L/m2, indicando uma distribuição extravascular extensa e/ou ligação do Paclitaxel PCF aos tecidos. A variabilidade na exposição sistêmica do Paclitaxel, avaliada pela AUC (o-oo) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do Paclitaxel PCF quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento. Distribuição Em média, 89% da droga encontra-se ligada às proteínas séricas; a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não altera a taxa de ligação protéica do Paclitaxel PCF. Metabolismo Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e tecidos demonstraram que o Paclitaxel PCF é metabolizado fundamentalmente ao 6a-hidroxiPaclitaxel pelo citocromo P450 isoenzima CYP2C8; e a dois metabólitos menores, o 3-p-hidroxiPaclitaxel e o 6-alfa, 3-p-diidroxiPaclitaxel pelo CYP3A4. In vitro, o metabolismo do Paclitaxel PCF a 6-alfa-hidroxiPaclitaxel foi inibido por vários agentes (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O efeito da disfunção renal ou hepática sobre a disposição do Paclitaxel PCF não foi estabelecido. Excreção Após administração intravenosa de doses de 15 a 275 mg/m2 de TAXOL(Paclitaxel PCF) por 1, 6 ou 24 horas de infusão, os valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um clearance não-renal extenso de Paclitaxel PCF. Em 5 pacientes que receberam doses radiomarcadas de 225 ou 250 mg/m2 de TAXOL (Paclitaxel PCF) por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi recuperada na urina e 71% foi excretada nas fezes em 120 horas. Arecuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O Paclitaxel PCF representou uma média de 5% da radioatividade recuperada nas fezes, enquanto que os metabólitos, principalmente o 6a-hidroxiPaclitaxel, responderam pelo restante. Insuficiência Hepática Aexposição e toxicidade da infusão de 3 horas de Paclitaxel PCF foi avaliada em 35 pacientes com variados graus de função hepática. Pacientes com nível de bilirrubina sérica anormal menor ou igual a 2 vezes o limite superior da normalidade (LSN) que receberam 175 mg/m2 de Paclitaxel PCF apresentaram exposição plasmática ao Paclitaxel PCF aumentada em relação aos pacientes com nível de bilirrubina sérica normal, mas não com aumento aparente na freqüência ou severidade da toxicidade. Em cinco pacientes com nível de bilirrubina sérica total maior que 2 vezes LSN, houve uma incidência maior estatisticamente não significativa de mielossupressão grave, mesmo com dose reduzida (110 mg/m2), mas não foi observado aumento na exposição plasmática. (vide PRECAUÇÕES/Insuficiência Hepática). Resultados de eficácia Carcinoma de ovário Terapia de primeira linha: A segurança e eficácia do TAXOL acompanhado por Cisplatina em pacientes com carcinoma de ovário avançado e sem quimioterapia prévia foram avaliadas em 2 estudos FASE III multicêntricos, randomizados e controlados. Em um estudo do INTERGRUPO conduzido pela Organização Européia de Pesquisa e Tratamento de Câncer que envolvem o Grupo Escandinavo NOCOVA, o Instituto Nacional de Câncer do Canadá e o Grupo Escocês, 680 pacientes com estágio da doença IIB–C, III, ou IV (ressecção ampla ótima ou não ótima) receberam infusão de TAXOL 175 mg/m2 em um período de 3 horas seguida por Cisplatina 75 mg/m2 (Tc) ou Ciclofosfamida 750 mg/m2 seguidos por Cisplatina 75 mg/m2 (Cc) por uma média de seis ciclos. Embora o protocolo permitisse uma terapia adicional, somente 15% dos pacientes receberam ambas as drogas por nove ou mais ciclos. Em um estudo conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG), 410 pacientes com Estádio III ou IV da doença (> 1 cm de doença residual após laparotomia para estadiamento ou metástase à distância) receberam infusão de TAXOL135 mg/m2 num período de 24 horas seguido por Cisplatina 75 mg/m2 ou, senão Ciclofosfamida 750 mg/m2 seguido por Cisplatina 75 mg/m2 por 6 ciclos. Em ambos os estudos, pacientes tratados com TAXOL em combinação com Cisplatina tiveram um taxa de resposta significativamente maior, um tempo maior para progressão e um tempo de sobrevida maior, comparado com a terapia padrão. Estas diferenças também foram significativas para o subgrupo de pacientes no estudo do Intergrupo com doença não otimamente ressecada, embora o estudo não tenha sido totalmente capacitado para análise de subgrupo (Tabela 1 e 2). (vide bula original para as tabelas O perfil de eventos adversos para os pacientes que receberam TAXOLem combinação com Cisplatina nestes estudos foram qualitativamente consistentes com o que foi observado na análise dos dados dos 812 pacientes tratados unicamente com TAXOL em 10 estudos clínicos. (ver REAÇÕES ADVERSAS e tabelas 10 e 11) Terapia de segunda linha: Dados de cinco estudos clínicos fase I e II (189 pacientes), multicêntricos, radomizados e FASE III (407 pacientes), com análise dos dados de mais de 300 pacientes envolvidos no tratamento, referente ao programa central que utilizou TAXOL nos pacientes que tiveram falha inicial ou subsequente da quimioterapia para metástase de carcinoma de ovário. Dois dos estudos FASE II (92 pacientes) utilizaram uma dose inicial de 135 a 170 mg/m2 e a maioria dos pacientes (> 90%) receberam infusão contínua num período de 24 horas. As taxas de resposta destes dois estudos foram 22% (lC de 95%: 11 a 37%) e 30% (lC de 95%: 18 a 46%) com um total de 6 respostas completas e 18 parciais em 92 pacientes. A duração média da resposta global nestes dois estudos medidos no primeiro dia do tratamento foi de 7,2 meses (escala: 3,5-15,8 meses) e 7,5 meses (escala: 5,3-17,4 meses), respectivamente. Asobrevida média foi de 8.1 meses (escala: 0,2-36,7 meses) e 15,9 meses (escala: 1,8-34,5 meses). A FASE III do estudo teve um desenho bi-fatorial e comparou a eficácia e segurança do TAXOL, administrado em 2 diferentes doses (135 ou 175 mg/m2) e programações (3 ou 24 horas de infusão). A taxa de resposta global para 407 pacientes foi 16,2% (95% lC: 12,8 a 20,2%), com 6 respostas completas e 60 respostas parciais. A duração da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 8,3 meses (escala: 3,2-21,6 meses). O tempo médio da progressão foi de 3,7 meses (escala 0,1- 25,1 meses). A média de sobrevida foi de 11,5 meses (escala: 0,2-26,3 meses). As taxas de resposta, a média de sobrevida e o tempo médio de progressão para os 4 braços estão na tabela a seguir. Análises foram demonstradas como projeto do estudo com desenho bi-fatorial, descrito no protocolo, comparando duas doses (135 ou 175 mg/m2), independente da programação (3 ou 24 horas) e das duas doses independentes. Os pacientes receberam a dose de 175 mg/m2 e tiveram uma taxa de resposta similar à dose de 135 mg/m2 18% vs. 14% (p=0,28). Não foi detectada nenhuma diferença na taxa de resposta quando comparado o período de infusão de 3 horas com o período de 24 horas: 15% vs. 17% (p=0,50). Pacientes que receberam a dose de 175 mg/m2 de TAXOL tiveram um maior tempo de progressão do que aqueles que receberam a dose de 135 mg/m2 de TAXOL: um número médio de 4,2 contra 3,1 meses (p= 0,003). O tempo médio de progressão para os pacientes que receberam infusão de 3 horas contra 24 horas foi de 4 meses contra 3,7 meses, respectivamente. A média de sobrevida foi de 11,6 meses em pacientes que receberam dose de 175 mg/m2 de TAXOL e 11 meses em pacientes que receberam a dose de 135 mg/m2 (p=0,92). A média de sobrevida foi de 11,7 meses em pacientes que receberam infusão de TAXOL em um período de 3 horas de infusão e 11,2 meses em pacientes que receberam infusão em um período de 24 horas (p=0,91). Estas análises devem ser vistas com cautela devido as múltiplas comparações realizadas. TAXOL permaneceu eficaz em pacientes que desenvolveram resistência à terapia com Platina (definido como tumor progressivo ou reincidência do tumor dentro de 6 meses após conclusão de terapia com Platina), com taxas de respostas de 14% na FASE III e 31% nas Fases I e II dos estudos clínicos. O perfil dos eventos adversos neste estudo FASE III foram consistentes com aqueles observados na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos clínicos. (ver REAÇÕES ADVERSAS e tabela 10). O resultado deste estudo randomizado suporta o uso de TAXOL nas doses de 135 a 175 mg/m2, administrados por infusão intravenosa num período de 3 horas. Estas doses administradas por infusão num período de 24 horas demonstraram maior toxicidade. Entretanto, o estudo não apresentou um poder superior para determinar se um esquema de tratamento com uma determinada dose produziu eficácia superior. Câncer de mama Terapia Adjuvante FASE III que incluiu várias instituições como Intergrupo,Grupo B de Câncer e Leucemia [CALGB), Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste Americano [ECOG), Grupo de Tratamento do Câncer da Região Norte dos Estados Unidos [NCCTG) e o Grupo de Oncologia do Sudoeste Americano [SWOG)) randomizou 3170 pacientes com carcinoma de mama linfonodo positivo para terapia adjuvante com TAXOL ou sem quimioterapia adicional após quatro ciclos de Doxorrubicina e Ciclofosfamida (AC). Este estudo multicêntrico foi conduzido em mulheres com linfonodos histologicamente positivos após mastectomia ou mastectomia segmentada e análise dos linfonodos. O estudo fatorial 3 x 2 foi projetado para avaliar a eficácia e segurança de três níveis diferentes de doses de Doxorrubicina (A) e para avaliar o efeito da adição de TAXOL administrado após o término da terapia (AC). Após estratificação do número de linfonodos positivos (1-3, 4-9, ou 10+), os pacientes foram radomizados para receber 600 mg/m2 de Ciclofosfamida e Doxorrubicina na dose de 60 mg/m2 (em um dia), 75 mg/m2 (em duas doses divididas nos dias 1 e 2) ou 90 mg/m2 (em duas doses divididas nos dias 1 e 2 com suporte profilático de G-CSF e Ciprofloxacina) a cada 3 semanas por quatro ciclos e TAXOL 175 mg/m2 com infusão de 3 horas a cada 3 semanas por quatro ciclos ou sem quimioterapia adicional. Os pacientes com receptores hormonais positivos receberam tratamento subsequente com Tamoxifeno (20 mg por dia por 5 anos); pacientes que passaram por mastectomia segmentada antes do início do estudo, receberam tratamento radioterápico na mama após a recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Por ocasião desta análise, a média de acompanhamento foi de 30,1 meses. Dos 2066 pacientes com receptor hormonal positivo, 93% receberam Tamoxifeno. As análises primárias de sobrevida livre de doença e sobrevida global empregaram modelos Cox multivariados, nos quais incluíram os seguintes fatores: administração de TAXOL, doses de Doxorrubicina, número de linfonodos positivos, tamanho do tumor, status menopausal e status dos receptores de estrogênio. Baseado no modelo de sobrevida livre de doença, os pacientes receberam tratamento AC seguido por TAXOL e tiveram uma redução de 22% no risco da recorrência da doença comparado aos pacientes randomizados com apenas o tratamento AC (Razão de risco [HR) = 0,78, 95% IC 0,67-0,91, p=0,0022). Os pacientes também tiveram uma redução de 26% no risco de morte (HR = 0,74, 95% IC 0,60-0,92, p=0,0065). Para sobrevida livre de doença e sobrevida global, os valores não foram ajustados para análises intermediárias. O aumento da dose de Doxorrubicina acima de 60 mg/m2 não alterou o efeito na sobrevida livre de doença ou sobrevida global. Análise dos subgrupos. Os subgrupos foram definidos e avaliados através de variáveis de importância prognóstica conhecida no carcinoma de mama, incluindo número do linfonodos positivos, tamanho do tumor, status dos receptores hormonais e status da menopausa. Estas análises devem ser interpretadas com cuidado, uma vez que o achado mais seguro é o resultado global do estudo. Em geral, uma redução do risco similar à redução global foi observada com TAXOL, tanto para a sobrevida livre de doença quanto para a sobrevida global em todos os maiores grupos com apenas uma exceção, pacientes com tumores com receptores hormonais positivos que apresentaram uma menor redução no risco (HR = 0,92) para sobrevida livre de doença com TAXOL do que outros grupos. Os resultados de análises do subgrupo estão demonstra dos na tabela a seguir: (continua na bula original) Modo de usar Nota: Não se recomenda o contato do concentrado não-diluído com materiais ou dispositivos de PVC (cloreto de polivinila) usados no preparo das soluções para infusão. Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP (di-(2-etilexil)ftalato), que pode se desprender das paredes das bolsas de infusão ou dos materiais de PVC utilizados, as soluções diluídas de TAXOL (Paclitaxel PCF) devem ser, de preferência, mantidas em frascos (de vidro ou polipropileno) ou em bolsas plásticas (de polipropileno ou poliolefina) e administradas através de materiais de polietileno (vide Preparação para Administração Intravenosa). Precauções Quanto à Preparação e à Administração O Paclitaxel PCF é uma droga citotóxica antineoplásica e, portanto, TAXOL (Paclitaxel PCF) deve ser manuseado com cuidado. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de TAXOL (Paclitaxel PCF) entrar em contato com a pele, lavar a região com água e sabão, imediata e completamente. Se houver contato com membranas mucosas, deve-se enxaguá-las com água. Após exposição tópica, foram observados formigamento, queimação e rubor. Em casos de inalação, foram relatadas dispnéia, dor torácica, irritação nos olhos, rouquidão e náuseas. Dada a possibilidade de extravasamento, é aconselhável monitorar cautelosamente o local da infusão quanto a possível infiltração durante a administração da droga (vide PRECAUÇÕES – Reação no Local da Injeção). TAXOL (Paclitaxel PCF) deve ser administrado através de um filtro com membrana microporosa de não mais que 0,22 mícron. O uso de filtros que incorporem tubos curtos revestidos de PVC por dentro e por fora não resulta em liberação significativa de DEHP. Preparação para Administração Intravenosa TAXOL (Paclitaxel PCF) deve ser diluído antes da infusão a uma concentração final de 0,3 a 1,2 mg/mL. TAXOL (Paclitaxel PCF) deve ser diluído em uma das seguintes soluções: solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, solução glicosada a 5%, solução meio glicosada a 5% meio fisiológica, ou em solução glicosada a 5% em solução de Ringer. Na preparação, as soluções podem mostrar turbidez, atribuída ao veículo da formulação. Não foram observadas perdas significativas de potência após liberação da solução através de dispositivos de administração intravenosa acoplados a um filtro (0,22 mícron). As soluções de TAXOL(Paclitaxel PCF) devem ser preparadas e mantidas em frascos de vidro, polipropileno ou poliolefina. Devem ser utilizados dispositivos de administração que não contenham PVC, como os feitos de polietileno (vide NOTA). As soluções diluídas são física e quimicamente estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25º C) e em condições de iluminação ambiente, devendo as infusões ser concluídas neste período de tempo. Foram raros os relatos de precipitação com períodos de infusão mais longos do que às 3 horas recomendadas. Agitação excessiva, vibração ou sacudidas podem induzir à precipitação e devem ser evitadas. O equipamento de infusão deve ser completamente lavado com o diluente compatível antes do uso. Dispositivos com pontas afiadas não devem ser utilizados com os frascos de TAXOL (Paclitaxel PCF), pois podem causar o rompimento da tampa, resultando na perda da esterilidade da solução de TAXOL. Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco Uso pediátrico: Asegurança e a eficácia de TAXOL(Paclitaxel PCF) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Relataramse casos de toxicidade do sistema nervoso central (SNC) (raramente associada à morte) em um estudo clínico em pacientes pediátricos nos quais se administrou TAXOL (Paclitaxel PCF) por infusão intravenosa durante 3 horas com doses entre 350 mg/m2 e 420 mg/m2. Atoxicidade é provavelmente devida à alta dose de etanol, veículo constituinte do TAXOL (Paclitaxel PCF), administrado em um curto período de infusão. O uso concomitante de anti-histamínicos pode intensificar este efeito. Embora um efeito direto do Paclitaxel PCF não possa ser descartado, as altas doses utilizadas neste estudo (duas vezes acima da dose recomendada para adultos) devem ser consideradas na avaliação da segurança de TAXOL (Paclitaxel PCF) para uso nesta população. Uso Geriátrico Dos 2228 pacientes que receberam TAXOLem oito estudos clínicos que avaliaram sua segurança e eficácia no tratamento de câncer de ovário avançado, carcinoma de mama ou câncer de não-pequenas células do pulmão, e 1570 pacientes que foram randomizados para receber TAXOL em um estudo de câncer adjuvante de mama, 649 pacientes (17%) tinham 65 anos ou mais, incluindo 49 pacientes (1%) com 75 anos ou mais. Na maioria dos estudos, a mielossupressão grave foi mais freqüente em pacientes idosos; em alguns estudos, neuropatia grave foi mais comum. Em dois estudos clínicos em câncer de não-pequenas células de pulmão, os pacientes idosos tratados com TAXOLapresentaram uma maior incidência de eventos cardiovasculares. Aavaliação de eficácia pareceu similar em pacientes idosos e jovens; entretanto, a eficácia comparativa não pôde ser determinada com confiança devido ao pequeno número de pacientes idosos estudados. Em um estudo de tratamento de primeira linha de câncer de ovário, pacientes idosos apresentaram menor sobrevida média que pacientes idosos, mas nenhum outro parâmetro de eficácia favoreceu o grupo jovem. Armazenagem Os frascos-ampola de TAXOL (Paclitaxel PCF) são estáveis até a data de validade indicada na embalagem se mantidos à temperatura ambiente (15ºC – 30ºC) em sua embalagem original para protegê-los da luz. Os frascos-ampola de TAXOL (Paclitaxel PCF) quando utilizados como multi-dose se mantém estáveis por 28 dias (após a sua primeira utilização) se mantidos em temperaturas de 2ºC a 25ºC e em seus cartuchos originais para proteger da luz. O congelamento não afeta o produto. Mediante refrigeração, os componentes presentes na formulação de TAXOL (Paclitaxel PCF) podem precipitar, mas estes se redissolvem quando o produto atinge a temperatura ambiente, com ou sem agitação. A qualidade do produto não é afetada nessas circunstâncias. Se a solução permanecer turva ou se um precipitado insolúvel se formar, o frasco-ampola deverá ser descartado. As soluções para infusão, se preparadas como recomendado, são estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) e em condições de iluminação ambiente. As soluções diluídas não devem ser refrigeradas. Condições de manuseio e dispensação Procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de drogas antineoplásicas devem ser considerados. Todo o medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Produto: PACLITAXEL 300MG INJ ZODIAC

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