Alecensa 150mg Cap Dura CT BL AL AL X 224 - ROCHE - Alectinibe

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Alecensa 150mg Cap Dura CT BL AL AL X 224 - ROCHE - Alectinibe NOME DO MEDICAMENTO Alecensa 150 mg cápsulas 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém cloridrato de alectinib equivalente a 150 mg de alectinib. Excipiente(s) com efeito conhecido Cada cápsula contém 33,7 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada) e 6 mg de sódio (sob a forma de laurilsulfato de sódio). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula. Cápsula branca de 19,2 mm de comprimento, com a impressão “ALE” em tinta preta na cabeça e a impressão “150 mg” a tinta preta no corpo. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Alecensa, em monoterapia, é indicado para o tratamento de doentes adultos, com cancro do pulmão de células não-pequenas (CPCNP) avançado, positivo para a cinase do linfoma anaplásico (ALK) tratados previamente com crizotinib. 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com Alectinib deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. É necessário um teste validado para o ALK para a seleção de doentes com CPCNP ALK-positivo. O estado de CPCNP ALK positivo deve ser estabelecido antes do início da terapêutica com Alecensa. Posologia A dose recomendada de Alecensa é 600 mg (4 cápsulas de 150 mg) tomadas duas vezes ao dia com alimentos (dose diária total de 1200 mg). Duração do tratamento O tratamento com Alecensa deve continuar até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Doses em atraso ou esquecidas Se for omitida uma dose planeada de Alecensa, os doentes podem tomar essa dose a menos que a dose seguinte seja nas próximas 6 horas. Os doentes não devem tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar uma dose esquecida. Caso ocorram vómitos após a toma de uma dose de Alecensa, os doentes devem tomar a próxima dose no horário habitual. 2 Ajustes posológicos A gestão de acontecimentos adversos pode requerer a redução da dose, interrupção temporária, ou descontinuação do tratamento com Alecensa. A dose de Alecensa deve ser reduzida com reduções de 150 mg duas vezes ao dia com base na tolerabilidade. O tratamento com Alecensa deve ser permanentemente descontinuado caso os doentes sejam incapazes de tolerar a dose de 300 mg duas vezes ao dia. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. 5 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite Foram notificados casos de DPI/pneumonite em ensaios clínicos com Alecensa (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para sintomas pulmonares indicativos de pneumonite. Alecensa deve ser imediatamente interrompido em doentes diagnosticados com DPI/pneumonite e deve ser permanentemente descontinuado caso não sejam identificadas outras causas potenciais de pneumonite (ver secção 4.2). Hepatotoxicidade Aumentos na alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) superior a 5 vezes o limite superior do normal, bem como as aumentos de bilirrubina superiores a 3 vezes o LSN ocorreram em doentes em ensaios clínicos pivô de fase II (NP28761, NP28673) com Alecensa (ver secção 4.8). A maioria (76% dos doentes com aumento de aminotransferases hepáticas e 60% dos doentes com aumentos de bilirrubina) desses acontecimentos ocorreram durante os primeiros 3 meses de tratamento. Nos ensaios clínicos pivô de fase II (NP28761 e NP28673), dois doentes com aumento de ALT/AST de grau 3-4 tinham documentado lesão hepática induzida por fármacos detetada por biópsia. Aumentos simultâneos de ALT ou AST maior ou igual a 3 vezes o LSN e bilirrubina total maior ou igual a 2 vezes o LSN, com fosfatase alcalina normal, ocorreram num doente de um ensaio clínico com Alecensa. Deve ser monitorizada a função hepática, incluindo a monitorização de ALT, AST e bilirrubina antes de iniciar o tratamento e depois de 2 em 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento. Depois, a monitorização deve ser realizada periodicamente, uma vez que os acontecimentos podem ocorrer após os 3 meses, com maior frequência em doentes que desenvolvem aumento de aminotransferases e bilirrubina. Com base na gravidade da reação adversa, Alecensa deve ser interrompido e reiniciado numa dose reduzida, ou descontinuado permanentemente conforme descrito na Tabela2 (ver secção 4.2). Mialgia severa e aumento da creatina fosfoquinase (CPK) Mialgia ou dor músculo-esquelética ocorreu em 31% dos doentes dos ensaios pivô de fase II (NP28761, NP28673) com Alecensa. A incidência de mialgia/dor músculo-esquelética grau 3 foi de 1,2%. Ajustes de dose para a mialgia/dor músculo-esquelética foram necessários em 0,8% dos pacientes. Aumentos de CPK ocorreu em 46% dos 219 doentes, com dados laboratoriais de CPK disponíveis, nos ensaios clínicos pivô de fase II (NP28761, NP28673) com Alecensa. A incidência de aumento de CPK grau 3 foi de 5,0%. O tempo médio para o aumento de CPK grau 3 foi de 14 dias. Ajustes de dose para o aumento de CPK ocorreu em 4,0% dos doentes (ver secção 4.8). Os doentes devem ser aconselhados a relatar qualquer dor muscular, sensibilidade ou fraqueza inexplicáveis. Os níveis de CPK devem ser avaliados a cada duas semanas durante o primeiro mês de tratamento e como clinicamente indicado em doentes que apresentem sintomas. Com base na gravidade do aumento de CPK, Alecensa deve ser suspenso, e em seguida, deve-se retomar ou reduzir a dose (ver secção 4.2). Bradicardia Pode ocorrer bradicardia sintomática com Alecensa (ver secção 4.8). A frequência cardíaca e a pressão arterial devem ser monitorizadas conforme indicado clinicamente. Não são necessárias ajuste de dose em caso de bradicardia assintomática (ver secção 4.2). No caso dos doentes que sofram de bradicardia sintomática ou em risco de vida, devem ser avaliados os fármacos concomitantes conhecidos por causar bradicardia, assim como medicamentos anti-hipertensores, e o tratamento com Alecensa deve ser ajustado conforme descrito na Tabela 2 (ver secções 4.2 e 4.5, “Substratos da gp-P e BRCP”) 6 Fotossensibilidade Foi notificada fotossensibilidade à luz solar com a administração de Alecensa (ver secção 4.8). Os doentes devem ser aconselhados a evitar a exposição prolongada ao sol enquanto estiverem a tomar Alecensa, e durante pelo menos 7 dias após a descontinuação do tratamento. Os doentes devem ser aconselhados a utilizar um protetor solar de largo espectro Ultravioleta A (UVA)/Ultravioleta B (UVB) e protetor solar labial (SPF ≥50) para ajudar a proteger contra potenciais queimaduras solares. Mulheres com potencial para engravidar Alecensa pode causar lesões fetais quando admnistrado em mulheres grávidas. Doentes do sexo feminino com potencial para engravidar a tomar Alecensa, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e pelo menos durante 3 meses após a toma da última dose de Alecensa (ver secções 4.6 e 5.3) Intolerância à lactose Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento Teor de sódio A dose diária recomendada (1200 mg) de Alecensa contém 2,1 mmol (ou 48 mg) de sódio. Esta informação deve ser tida consideração em doentes com ingestão controlada de sódio. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Efeitos de outros medicamentos em alectinib Com base nos dados in vitro, CYP3A4 é a principal enzima que medeia o metabolismo do alectinib e do metabolito principal M4, o CYP3A4 contribui para 40%-50% da totalidade do metabolismo hepático. O M4 mostrou potência e atividade in vitro similar contra o ALK. Indutores CYP3A A administração concomitante de doses múltiplas de 600 mg de rifampicina uma vez ao dia, um indutor potente do CYP3A, com 600 mg de uma dose única oral de alectinib reduziu a Cmáx e e AUCinf: de alectinib em 51% e 73%, respectivamente e aumentou a Cmáx e e AUCinf: de M4 em 2,20 e 1,79 vezes, respetivamente. Oefeito na exposição combinada de alectinib e M4 foi mínimo, reduzindo Cmáx: e AUCinf: em 4% e 18%, respetivamente. Com base nos efeitos da exposição combinada a alectinib e M4, não são necessários ajustes de dose quando Alecensa é administrado concomitantemente com indutores CYP3A. Recomenda-se a monitorização adequada em doentes a tomar concomitantemente indutores do CYP3A (incluindo, mas não limitado a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e Erva de S.João (hipericão)). Inibidores CYP3A A administração concomitante de múltiplas doses orais de 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia, um inibidor potente CYP3A, com uma dose única oral de 300 mg de alectinib aumentou a exposição a alectinib, Cmáx e AUCinf de 1,18 e 1,75, respetivamente, e reduziu a Cmáx e AUCinf: de M4 em 71% e 25%, respetivamente. O efeito na exposição combinada de alectinib e M4 foi mínimo, reduzindo Cmáx em 7% e aumentando AUCinf 1,36 vezes. Com base nos efeitos da exposição combinada a alectinib e M4, não são necessários ajustes de dose quando Alecensa é administrado concomitantemente com inibidores CYP3A. Recomenda-se a monitorização adequada em doentes a tomar concomitantemente inibidores do CYP3A (incluindo, mas não limitado a, ritonavir, saquinavir, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, toranja ou laranja-de-sevilha). Medicamentos que aumentam o pH gástrico Doses múltiplas de esomeprazol, um inibidor da bomba de protões, 40 mg uma vez ao dia, não demonstrou nenhum efeito clinicamente relevante na exposição combinada de alectinib e M4. Portanto, não são necessários ajustes de dose quando Alecensa é administrado concomitantemente com inibidores da bomba de protões ou outros fármacos que aumentem o pH gástrico (por exemplo, antagonistas dos recetores H2 ou antiácidos). 7 Efeitos de transportadores na disposição de alectinib M4 é um substrato da gp-P. Como alectinib inibe a gp-P, não é expectável que a medicação concomitante com inibidores da gp-P tenha um efeito relevante na exposição do M4. Efeitos de alectinib noutros medicamentos Substratos da gp-P In vitro, o alectinib e o seu maior metabolito ativo M4 são inibidores dos transportadores de efluxo glicoproteína-P (gp-P). Assim, o alectinibe e o M4 podem ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de substratos da gp-P. Quando Alecensa é administrado concomitantemente com substratos da gp-P (por exemplo, digoxina, etexilato de dabigatrano, topotecano, siromilus, everomilus, nilotinib e lapatinib) recomenda-se monitorização apropriada. Substratos da BRCP In vitro, o alectinib e o M4 são inibidores dos transportadores de efluxo da proteína de resistência do cancro da mama (BRCP). Assim, o alectinib e o M4 podem ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de substratos da BRCP. Quando Alecensa é administrado concomitantemente com substratos da BRCP (por exemplo, metotrexato, mitoxantrona, topotecano e lapatinib) recomenda-se monitorização apropriada. Substratos CYP In vitro, alectinib e M4 exibem uma fraca inibição dependente do tempo de CYP3A4e alectinib exibe um fraco potencial de indução de CYP3A4 e CYP2B6 em concentrações clínicas. Doses múltiplas de 600 mg de alectinib não tinham influência na exposição do midazolam (2 mg), um substrato sensível do CYP3A. Portanto, não são necessários ajustes de dose dos substratos do CYP3A administrados concomitantemente. O risco de indução de CYP2B6 e enzimas reguladas pela PXR, além da CYP3A4, não pode ser completamente excluída. A eficácia da administração concomitante de contraceptivos orais pode ser reduzida. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Mulheres com potencial para engravidar/contraceção As mulheres com potencial para engravidar têm que ser aconselhadas a evitar uma gravidez enquanto tomam Alecensa. As mulheres doentes com potencial para engravidar a tomar Alecensa , devem utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante o tratamento ou durante pelo menos 3 meses após a última dose de Alecensa. Gravidez Não existe nenhuma ou é limitada a quantidade de dados sobre a utilização de Alecensa na gravidez. Com base no seu mecanismo de ação, Alecensa pode causar lesões fetais quando administrado a uma mulher grávida. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Doentes do sexo feminino que ficarem grávidas durante o tratamento com Alecensa ou durante os 3 meses após a toma da última dose de Alecensa, devem contactar o seu médico e devem ser avisadas sobre os potenciais lesões para o feto. Amamentação Desconhece-se se alectinib e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Um risco para o recém-nascido/lactente não pode ser excluído.As mães devem ser aconselhadas a não amamentar durante o tratamento com Alecensa. 8 Fertilidade Não foram efetuados estudos de fertilidade em animais para avaliar os efeitos de Alecensa. Não foram observados efeitos adversos nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos nos estudos de toxicologia geral (ver secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Alecensa tem pouca influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Recomenda-se precaução na condução ou utilização de máquinas já que os doentes podem apresentar bradicardia sintomática (por exemplo, síncope, tonturas, hipotensão) ou distúrbios da visão enquanto tomam Alecensa(ver secção 4.8). 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança A segurança de Alecensa foi avaliada em 253 doentes em ensaios clínicos pivô de fase II (NP28761, NP28673) com cancro do pulmão de células não-pequenas (CPCNP) ALK-positivo tratados com a dose recomendada de 600 mg duas vezes ao dia. A mediana da duração da exposição foi 11 meses. As reações adversas (RAs) mais comuns (≥ 20%) foram obstipação (36%), edema (34%, incluindo edema periférico, edema, edema generalizado, edema palpebral, edema periorbital), mialgia (31%, incluindo mialgia e dor músculo-esquelética) e náuseas (22%). Tabela com lista das reações adversas A tabela 3 resume as reações adversas (RAs) que ocorreram em doentes tratados com Alecensa em ensaios clínicos pivô. As RAs listadas na Tabela 3 são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e categorias de frequência, definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1 / 10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1000), muito raros (<1 /10000). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

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